2019年9月30日国庆前夕，NMPA按照以往的风格，送出了一份大礼，最新修订版的药品注册管理办法，并征求意见。药品注册管理办法被认为是除了《药品管理法》外，在医药研发和注册的实际工作领域里最为重要的一部法规，在过去三年经历了数次修改、修订，但是由于上位法的限制一直没有正式实施。此次修订在《药品管理法》正式发文之后，可以认为已经基本成型。

但是，我们不能指望一部《药品注册管理办法》就能解决目前研发注册领域里所有的问题和矛盾，这是不现实的，这部法规没有这个能力，还需要相关部门配合，需要大量的后续的法规文件，需要医药研发注册整个生态系统的良好运作才能进一步推动国内医药研发注册行业的未来发展。从这点上说，我们更加应该关注这部法规里的积极改变，理解条文背景和意图，而不是逐句逐字，希望能一次搞定全部所有问题。

一千个观众眼里有一千个哈姆雷特，本笔记只基于自己的工作经验和认知做出，借由这个方式请教大家的观点和意见，希望大家不吝分享和赐教。

第一章 总则

征求意见稿按照药品研发注册的一般流程进行了章节的划分，更加简洁，明朗，让人看起来相当舒服。

第一条（法律依据）  为规范药品注册行为,保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）《中华人民共和国行政许可法》（以下简称《行政许可法》）《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》），制定本办法。

目前为止，只有一部《中华人民共和国药品管理法实施条例》尚未颁布，而实施条例远比《药品管理法》更加具体，也更加在操作层面上具有指导意义。如监测期、数据保护、进口急需等没有在此办法里规定的条文，按照上部实施条例的条款（如33、34、35条等），在新版的实施条例里均应会有体现；另外，如专利链接制度，专利补偿制度，也还需要《专利法》进行补充。

此外，通读下来，仍需要大量的相关法规，规章，文件进行完善和补充，还需要不少至少2年左右的时间才能成体系，而且，药品管理法在2019年12月1日起才正式实施，估计这部管理办法会成为元旦礼包，并伴有过渡期实施细则。

第二条（适用范围）  在中华人民共和国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及其监督管理活动，适用本办法。

此条看起来清洗明确，实则有个大坑：如何定义以上市为目的？学习FDA 的 IND 和 non-IND (non-comercial trial）？但是站在 pharmaceutical industry 的角度来看，一切不以药品上市的注册行为都是耍流氓。而实际情况中，很多早期的临床试验申请，均具有探索性（exploratory）目的；很多已经上市药物的IV期临床试验，现在很火的 real word study 具有进一步收集临床试验有效性数据的目的；许多研究者发起的（IIT, investigator inital trial ）针对已上市或者未上市药物的临床试验，是从医学研究和实践方面考虑的，这些算不算是以上市为目的？谁能保证上述临床试验数据，不会被用于未来的药品上市注册申请？如果不需要审批，算不是先上车再买票，有没有合规风险？

割裂所谓的以上市为目的和不已上市为目的临床试验，如现在要求的人类遗传资源管理审批中将“已上市为目的”作为一个明显的分类划分，审批要求完全不同，个人觉得毫无必要，既然是针对医药工业界的法规，药品研发必然是以上市为目的的阶段性工作，不能割裂开来。

至于其他类型的试验申请，如 IIT 等，应该与医药工业界的临床试验区分，没必要搞的如此含混不清。

第三条（药品注册定义）  药品注册，是指申请人依照法定程序和相关要求提出药品注册申请，药品监督管理部门基于现有法律法规要求和科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，作出是否同意其申请的过程。

也很清楚明显是不是？其实也有坑，忘了我们执行 CTD 格式时候的困惑了么？1类和5.1类临床试验申请适不适用于CTD格式？临床试验申请适不适用原辅包的包材审评。后来 CDE 出了《关于化学药品注册分类1类、5.1类以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类上市注册申请资料受理事宜的通知》，以及考虑临床试验的不确定性，才明确是上市申请。

如果监管部门统称药品注册，在制定**相关法规和通知时，请务必注意解释清楚。

第四条（药品注册事项）  药品注册事项，包括药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请、药品再注册申请等许可事项,以及其他备案或者报告事项。

需要稍微注意下的是，注册申请还是行政许可事项，审批制变为默许制；但是备案或者报告不是行政许可，告之即可。

第五条（药品注册类别）  药品注册类别，按照中药、化学药和生物制品等进行分类。

中药注册分类：创新药，改良型新药，古代经典名方中药复方制剂，同方类似药，境外已上市境内未上市中药等。

化学药注册分类：创新药，改良型新药，仿制药，境外已上市境内未上市化学药等。

生物制品注册分类：创新生物制品，改良型生物制品，境内已上市生物制品（包括生物类似药和不按生物类似药管理的境内已上市生物制品），境外已上市境内未上市生物制品等。

国家药品监督管理局（以下简称国家局）根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要，组织制定发布各类药品的细化分类和相应的申报资料要求。

征求意见稿应该是不是会相关的注册分类和申报资料要求的附件了，一段时间内80号文和 CTD 怕是要并列执行一段时间了，但是谁知道呢。

1、无国产和进口的区别分类了，不知道是放在了“等”里，还是如果真如此。如果是不区分进口和国产，真是一大进步，除了一些需要大量资源投入的，如境外临床试验检查和境外生产现场检查等，国产和进口在注册分类，资料要求，注册流程上高度一致。无需进口创新和国产创新，更加无需区别进口仿制药和国产仿制药，一视同仁，方便管理。

2、此处分类，多了一个“等”字，个人乐观的认为此处是动态监管的积极表态，可依据创新发展需要、产品特性和市场需要等及时更新注册分类，而不是和几个注册分类死磕，减少在市场准入，招标等领域内因为注册分类而纠缠来纠缠去。

3、境内已上市和境外已上市境内未上市生物制品，第一印象，是按照风险管理的理念进行了区分，显然境外上市境内未上市风险更高一点，但是综合考虑化药注册分类，感觉无必要，按照“创新-改良-仿制”的理念进行区别和管理即可，具体的风险管理可在注册申请和后续检查中加以区分

第六条（国家局事权）  国家局主管全国药品注册管理工作，负责建立药品注册管理体系和制度，依法组织药品注册审评审批工作以及相关的监督管理工作。

国家局建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。国家局药品审评中心负责药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请和境外生产境内上市药品再注册申请等药品注册事项的受理及审评，并以国家局名义作出行政许可决定。

国家局食品药品审核查验中心（以下简称国家局药品核查中心）、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）、国家药典委员会（以下简称药典委）、国家局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称国家局受理和投诉举报中心）、国家局药品评价中心、国家局信息中心等药品专业技术机构，承担依法实施药品注册管理所需的药品注册检查、检验、标准制修订、制证送达、监测与评价以及相应的信息系统或平台建设及管理等相关工作。

理清职责，划分任务，明确“有关部门”名称，尤其明确了 CDE 的职责，可喜的变化。但是神仙打架，百姓遭殃的情况还是不少，希望这时候NMPA能积极主动，出面拉架....

另外，CDE 的审批权限也从临床审批延伸到上市审批，CDE 责任更大了，希望 CDE 能顶的住；还有，也不是所有的药品补充申请都需要 CDE 受理及审评，应明确审批类变更需 CDE 受理审评。

第七条（省级局事权）  省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理局（以下简称省级局）负责本行政区域内的药品注册管理工作：

（一）药品再注册的受理、审查和审批；

（二）药品上市后变更的备案、报告事项管理；

（三）药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构日常监管及参与违法违规行为查处；

（四）参与国家局组织的药品注册检查、检验工作；

（五）国家局委托的其他药品注册相关事项。

在这一轮的药品审评审批制度改革中，好像弱化了省局的地位，但是这条明确了省局的职责，工作内容也不少，但是对临床试验机构的日常监管目前实施起来貌似不是那么容易，省局的话语权，检查频率，检查结果，这个临床试验机构买不买账....... 后续，如 MAH 的变更，GMP 的监管，可能都包含在了（五）里。

第八条（管理政策导向）  药品注册管理工作，遵循公开、公平、公正原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，优化审评审批流程，提高审评审批效率。

公平公正个人觉得已经得到了保证，即使偶尔能看见企业发牢骚.......公开也有了长足进步，最少CDE受理和审评的公开已经得到相当的认可了，还希望能持续的开展下去，比如上市目录集，比如审评报告，比如一般问题更新。

另外，临床现场检查、生产现场检查和药品注册检验这3个头疼孩子，能不能也给公开下进度和结果？

第二章 基本制度和要求

第九条（法规体系）  从事药品研制和注册活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。参照现行的有关技术指导原则，按程序开展。申请人采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性。

国家局药品审评中心等技术机构，应当根据科学进展和工作需要制定技术指导原则和程序，定期制修订工作计划，并向社会公布。

加入 ICH 了，有关指导原则体系也应该清理、进化一下了，本着制定一批，转正一批，删除一批的思想整一整？

第十条（申请人资质要求）  申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。申请人为境外企业或者药品研制机构等的，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内企业法人机构办理。

在药物没上市之前，法规定义为申请人而不是上市持有人，临床试验通知书转让起来也有底气了。RA看起来不用担当连带责任了......

第十一条（药品上市注册制度）  申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和相应的药物临床试验等研究工作。其中，药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守《药物非临床研究质量管理规范》；药物临床试验应当经国家局药品审评中心批准，化学仿制药生物等效性研究应当报国家局药品审评中心备案，在经过备案的药物临床试验机构开展，并遵守《药物临床试验质量管理规范》。

申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。其中，使用境外药物临床试验研究资料和数据支持药品上市注册的，应当符合我国药品注册法规的要求。

申请药品注册，要数据，资料这都没问题，还要提供样品？如果不进行注册检验，样品就放着浪费掉？应该是在必要的时候提供样品比较好吧。

使用境外临床试验资料和数据上市的，应当符合我国药品注册法规要求。大哥，啥要求啊，别左看看右看看啊，你这部就是《药品注册管理办法》....不过，我也表示理解，尤其是境内外同步上市，境内临床数据又不多的，需要考虑种族敏感性啊，种族差异啊，安全性啊统计学啊之类的科学因素，这说起来简单，做起来难啊，多少PK science 说起这个都头疼死了。

第十二条（药品变更制度）  改变、增加或者取消原药品注册批准、备案、报告事项或者内容的，申请人应当对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，确定变更类别后按程序提出补充申请、备案或者报告。

增加辅料包材供应商，增加委托生产企业，增加包装厂，原来也能干，但是现在干起来心里有底多了。

第十三条（药品再注册制度）  药品上市批准证明文件有效期为5年，持有人应当持续保证药品安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前6个月申请药品再注册。境内生产药品再注册工作由持有人所在地省级局负责，境外生产境内上市药品再注册工作由国家局药品审评中心负责。

境内再注册还好，境外再注册时限有点难以把握，按照以往的经验来看，6个月时间紧紧张张，稍不小心，就落得个新证下不来老证过期了的尴尬局面。所以如果届满前7个月，CDE 或者省局受不受理再注册申请呢，按照现在的受理环境，怕是不会受理，那么就需要持有人对变更的批准，备案或者报告更加要放在心上，也需要 CDE 对进口再注册的时限严格控制了，断货可不是说着玩的。另外，进口再注册近23w软妹币，国产再注册听说只有几百块的，这外企又要喊了......

这个上市持有人制度，也间接的让几个大的省局联系更加紧密了。不过各个省局之间的工作，是不是也可以委托呢？

第十四条（加快上市注册制度）  支持以临床价值为导向的药物创新，建立药品加快上市注册制度。对符合条件的药品注册申请，申请人可申请进入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序，在药品研制和注册过程中，给予技术指导、全过程沟通、优先配置资源、缩短审评时限等政策支持。

没得说，和XXX的4大条类似，但是我们的重大专项放哪？一包四么？估计这个要重新**一个《药物特殊审评审批管理办法》，而且，千万不要把这个4大平台又弄成了早先的“特殊审评审评”。

话说，2009年的《新药注册特殊审批管理规定》还玩不玩了？

第十五条（关联审评审批制度）  建立关联审评审批制度。在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。其中，化学原料药在药品制剂审批时一并审批；国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评。

建立化学原料药、相关辅料及直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）信息登记平台，对原辅包信息进行登记，在药品制剂审评时关联。

原料药到底算不算药品？按照这条，我是看不清的，一会说审批药品时，一会又说审批药品制剂时，但是无所谓了，反正原料药还是需要审批。另外，处于早期研发阶段的创新药，原辅包，需不需要在信息平台登记？生物制品的原液，相关特殊辅料（有些辅料甚至是已上市的药品）是不是也要在平台上登记，

第十六条（非处方药注册和转换制度）  优化非处方药注册。国家局药品审评中心根据非处方药的特点，制定非处方药上市注册相关技术指导原则和程序，并向社会公布。已上市处方药和非处方药批准上市后可相互转换，国家局药品评价中心制定相关技术指导原则和程序，并向社会公布。

OTC要有独立的技术指导原则和程序了，喜大普奔；一直以来的 OTC 在注册管理办法里的尴尬地位，终于有所转变了，双跨产品相信在后面的指导原则里也会有体现。以后会不会有 OTC RA 专员呢，我们拭目以待。

第十七条（沟通交流制度）  建立沟通交流制度。申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中的关键阶段以及药品上市注册申请前，可就重大问题向国家局药品审评中心等技术机构提出沟通交流申请；药品注册过程中，国家局药品审评中心等技术机构可根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。沟通交流的程序、要求和时限，由国家局药品审评中心等技术机构依据职能分别制定，并向社会公开。

现在执行的是2018年74号文，《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，目前来看，除了 CDE 资源分配紧张外，执行良好。两个建议，对于 CDE 的书面回复，应该开放畅通的通道让申请人有渠道对不同意见进行沟通；对于pre-IND ，希望还是能够继续本着鼓励创新，在风险可控的基础上能不申请就不申请，一旦申请，至少又增加了2-3个月的临床试验申请时间，默许制的优势又被弱化。

第十八条（专家咨询制度）  建立专家咨询制度。国家局药品审评中心等技术机构根据工作需要，在审评、检查、检验、标准制修订等过程中积极听取专家意见，充分发挥专家的技术支撑作用。

敢不敢公开这个专家库......

第十九条（上市药品目录集制度）  建立上市药品目录集制度。上市药品目录集收录新药和仿制药等已批准上市的药品，载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否参比制剂、持有人等相关信息，并向社会公开。上市药品目录集收载程序和要求，由国家局药品审评中心制定，并向社会公布。

挺好用的，已经受益过几次，希望持续更新。

第二十条（支持中药传承创新）  支持中药传承和创新。建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，将中药传统优势与药品研发科学要求相结合。

中药创新药，应当突出疗效新的特点；中药改良型新药，应当体现临床应用优势；经典名方类中药，按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批。

提高中药临床研究能力，中药注册申请需提交临床价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。

鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药，加强中药质量控制。

不懂，略。

我今天在群里学习各位大神聊天，他们说：这句话的意思是说，目前中药临床研究能力还不行？

临床研究能力，还分中药和西药？

还是要将中医的各项临床指标并到临床研究中去？

我也不同，瞎掰