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【分享】新药研发传奇故事汇集 [精华]

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liquanxy

丁香园准中级站友

36楼

精彩

2013-12-26 13:42

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• 《空气污染（霾）人群健康防护指南》解读

chemchenwei

入门站友

37楼

研究过程真是荡气回肠啊。

2013-12-27 11:30

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• 气管支气管Dieulafoy病

guaibb

入门站友

38楼

高手如云，学习了

2014-01-09 11:19

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• 丁香晚间病例-「胃复安」使用 12h 后，4岁患儿抢救无效死亡

楼主

jinwsapa

丁香园嘉宾

39楼

爱必妥是怎样开发成功的？
爱必妥是全球第一个上市的肿瘤靶向单抗药物，主要用于既往伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者，与伊立替康联合治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因表达阳性患者，临床效果明显。虽然它价格昂贵，也无法完全治愈癌症，但其临床价值还是得到了医学界的充分肯定。这个药物成功的背后有很多曲折值得回味。
小公司的算盘
爱必妥的发明者是肿瘤专家孟德森(Mendelsohn)博士和他的合作伙伴。上世纪80年代，他在加州大学圣地亚哥分校工作时，发现了细胞EGFR在肿瘤生长中的作用，自主开发出专门阻断EGFR的单抗IMC-C225，在细胞培养和裸鼠实验中获得成功。但接下来几年，该抗体的成果转化进程缓慢，仅于1991年首次做了非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验。
1994年4月，孟德森在一个早餐会上向英克隆首席执行官山姆·威克塞尔(Sam Waksal)介绍IMC-C225抗体及其在动物模型中取得的令人信服的数据。山姆马上意识到这是一个能开辟肿瘤治疗全新领域的好项目，当其他人还在犹豫时，他说服孟德森和加州大学圣地亚哥分校与英克隆达成协议，只需要不太多的转让费和里程碑支付及提成，英克隆就获得了(将该鼠单抗重新改造成)更适合临床应用的人鼠嵌合的单抗权利。
为了生产临床试验必需的样品，山姆在新泽西买下了一家计算机芯片厂旧址，将其改造成GMP药厂，并在1994年开展爱必妥人体试验。这一年，生物技术产业受资本界冷遇，股价普遍下滑，英克隆也不例外。因为临床研发要“烧”许多钱，公司一度踩在破产的边缘，裁员达总员工数的1/3。此时，山姆把公司在Cadus药业的股份卖给资本大鳄卡尔·伊坎，拿回600万美元，以维持公司运行。
山姆做了个正确的决定，与其早早把爱必妥的权利低价卖给大药厂，还不如寄希望于Ⅰ期临床结束后有较好的结果，吸引新的投资资金。不过，在2002年的一次采访中，山姆承认，他应该更早与施贵宝这样的大公司签约，因为公司小，缺乏临床试验和申报方面的经验，走了不少弯路。
1995年春，2名头颈部癌症患者使用爱必妥后，肿瘤缩小，疗效明显。英克隆的底气增加了，开始接到要求技术产品转让、合作开发，甚至并购公司的提议。精明的山姆只接受在欧洲市场与德国默克合作开发、销售的要求。
结直肠癌数据钓大鱼
找到欧洲合作伙伴的同时，英克隆也在积极寻找北美合作伙伴和最佳合作时机。要让大药厂出大价钱，爱必妥必须有更诱人的临床数据和市场前景。当时，英克隆资金有限，临床研究仍集中在头颈部癌症的适应症。
1999年，一名发生肝脏和腹部转移的癌症患者使用爱必妥治疗后，肿瘤很快缩小到易为手术切除的程度，这一成功促使英克隆在当年就启动了由125名患者参加的结直肠癌临床试验。这些患者经伊立替康化疗后失败，新一轮化疗联合注射爱必妥。这一临床项目进展顺利与否，对资金链短缺的英克隆至关重要。
2000年11月，早期临床数据分析显示，爱必妥在治疗结直肠癌晚期患者中发挥了较好作用，赢得了FDA给予快速审批新药资格。随后，又有数据显示，爱必妥不仅对大肠癌和头颈部癌治疗有效，甚至对死亡率极高、缺乏有效药物治疗的“癌中之王”胰腺癌也有一定疗效。
这些临床初步结果被专业会议和媒体报道后，业内对英克隆和爱必妥的期望值大增，公司股价不断提高。2001年9月，英克隆终于钓到了“大鱼”，施贵宝愿意出资20亿美元，其中10亿美元购买公司19.9%的股份，10亿美元先收付2亿美元，再按新药报批和市场批准分别支付3亿和5亿美元现金，分享40%的销售业绩。消息公布后，英克隆股价大涨，短短2个月时间，就从30多美元涨到70多美元。
试验欲速不达
有了较好的临床数据，和跨国公司签约，又得到FDA的快速审批资格，英克隆的前景很美好，这是多数人的看法。然而，此时的英克隆被即将到来的胜利冲昏了头脑，为了加快上市步伐，英克隆在后期临床试验和申报新药时，不顾专家和FDA警告，没有按照必要的程序走，也没有做严谨的临床研究设计，仅仅凭单臂临床试验(缺乏必要的对照和试验样方)，就匆匆忙忙向FDA递交新药申请。经过几个月的快速审批，FDA“无法在现阶段批准该药上市”，为了谨慎和公平起见，英克隆必须补充新的临床证据，重新递交申请材料。
2001年11月和12月，英克隆就爱必妥上市申请与FDA进行沟通，结果较为负面。这年圣诞，施贵宝高管告知英克隆CEO山姆的弟弟Harlan Waksal：根据与FDA沟通结果推测，爱必妥的新药申报获批希望渺茫。次日，山姆得知这一消息后，即通知股票经纪人，将他名下价值490万美元的近8万股英克隆股票转到女儿名下卖出，其家族成员也在27~28日内，FDA正式公告前，卖出了价值1000万美元的股票。
FDA宣布拒绝批准爱必妥上市的消息公布后，英克隆股价大跌。起初，山姆还搪塞称，新药批准无大碍，只是申请材料不规范。但媒体从FDA的公告原文中发现，英克隆几乎要重做Ⅲ期临床试验，愤怒的投资者怀着受骗感抛售股票，施贵宝投入的10亿美元缩水2/3(也许间接导致后来施贵宝公司CEO和研发老总被董事会炒了鱿鱼)。
这一内线交易正好发生在美国能源巨头Enron公司财务造假丑闻曝光后，引起极大关注。2002年1月，美国国会召集听证会，美国证券交易委员会(SEC)开始调查英克隆股票的内线交易案。在掌握许多确凿证据后，2002年6月，山姆被指控参与系列内线交易。为了减轻处罚，并以家人免于起诉为条件，他承认了13项指控中的6项，判刑87个月，罚款300万美元，支付80万美元摆平SEC的民事官司。
踏实干东山再起
山姆入狱，英克隆公司和其他高管也面临集体诉讼，临床试验要补做或重做。面对这种艰难局面，英克隆反思后，更踏实地着手操作完成新的临床试验，由施贵宝的研究团队主导后续临床和申报。经过与FDA反复沟通，爱必妥上市所必须的临床试验方案终于确定下来。巧合的是，该方案与英克隆欧洲合作伙伴德国默克正在做的临床试验方案相同。FDA同意，如果英克隆的临床试验和欧洲的临床数据符合要求，将重新考虑爱必妥的上市申请，毕竟该药的临床需求很急迫。
2003年6月，德国默克公布的临床数据显示，试验结果几乎与英克隆早先公布的临床结果一样。更关键的是，新的临床试验规范严谨，几乎回答了FDA针对英克隆提出的主要问题。德国默克递交新药申请，当年底，爱必妥率先在瑞士上市。英克隆也与FDA积极沟通，调整爱必妥在美国的上市进程和时间表，股价明显回升。2004年2月，爱必妥在美国上市。
上市前2年，英克隆取得了5亿多美元的年销售额，德国默克的销售业绩也很不错。目前，爱必妥已在50多个国家和地区获得市场销售许可，随着注册国和适应症扩大，其全球销售额几乎每年增长20%，2012年的销售额达到18.5亿美元(北美7.08亿美元，其他国家11.5亿美元)，进入重磅药俱乐部。
专利纠纷摆乌龙
爱必妥的专利纠纷也值得一提。爱必妥的专利由两部分构成，一个是抗体本身，另一个是联合治疗的药物组合。第一项专利是圣地亚哥分校的孟德森和佐藤发明，由英克隆独家获得，另一项专利由以色列的维斯曼(Weizmann)研究所申请并得到授权。后一项专利覆盖英克隆治疗药物的组合方式，引起了长达4年的专利纠纷，后以维斯曼研究所胜出而告终。
上世纪80年代，以色列维斯曼研究所教授Joseph Schlesinger休学术假来到美国一家刚创办不久的生物技术公司Meloy/Rorer(该公司后来被赛诺菲收购)。在此工作期间，Joseph Schlesinger邀请研究所的3位同事加入项目组，开发了2个单克隆抗体。
1987年，Schlesinger把这个项目的部分开发任务委托给维斯曼的同事，在以色利进行动物和人体试验，结果发现该抗体与化疗联用有协同效应。
1988年，研究人员将试验结果写成论文，发表前将论文初稿寄给了Schlesinger。Meloy/Rorer公司得知这些试验结果后，马上对2种单抗药物和联合治疗方法申请专利保护，引用了论文中的许多数据和图表，为后来的专利纠纷埋下伏笔。
Meloy/Rore公司提出的专利申请被美国专利局以不具备新颖性为由数次拒绝，质疑部分专利权利来自维斯曼研究所已发表的论文，要求申请人作出合理解释。经过漫长的沟通和反复答辩，13年后，联合治疗专利才在2001年4月得到批准。英克隆在专利申请时，使用了维斯曼研究所的数据和图表，而后者的确在联合治疗方面做了开创性工作，并获得专利。英克隆在与Yeda(维斯曼研究所负责商业运营的公司)/维斯曼打了4年官司后，同意支付6500万美元，外加3%的销售提成，法院裁决该专利在北美由维斯曼研究所独家拥有，北美以外由赛诺菲和维斯曼共同拥有。
输掉官司的原因是，Meloy/Rorer公司和英克隆的专利申请直接拷贝了维斯曼研究所Aboud·Pirak教授所发表论文中的数据和图表。专利律师在起草专利申请文本时，也玩偷梁换柱的手法，实在是离谱而可笑。最后的恶果还得由客户承担，也算是专利官司中的奇案。
此外，英克隆还与Repligen公司有专利纠纷，后者从MIT麻省理工独家获得技术，涉及如何在哺乳细胞内用特定的遗传因子提高蛋白产量。英克隆的单抗制备技术可能涉及这一关键技术，最后庭外和解的结果是，英克隆支付Repligen公司6000万美元。
资本大鳄渔利
英克隆不惜代价摆平这些专利官司的主要原因是公司待价而沽时，不能因为官司缠身而影响大宗买卖。好在英克隆预期的成交价足够高，这些钱实在是小菜一碟。
爱必妥的成功开发造就了英克隆东山再起的新篇章，其经过颇让人感慨，FDA拒批爱必妥，公司股价暴跌，创始人坐牢，高管团队重组。股价低迷的英克隆曾因股票期权不规范，被要求重新递交财务报表，并做更正，险被摘牌。此前，公司股价从70多美元一度探底到只有5~6美元。
这样的大起大落正是投资者喜欢的。英克隆股票大跌，主要受坏消息影响，如FDA不批、股民诉讼、内线交易丑闻和公司管理混乱等，但这不影响公司核心资产爱必妥的价值。资本大鳄卡尔·伊坎嗅到了投资英克隆的极佳机会。他果断联手其他投资者，逢低吸纳大量英克隆股票，凭借高超的资本运作手法，改组公司高管和管理层，使公司治理结构和团队制行力有很大改善。后选派经验丰富的亚历克斯·登纳博士进入公司高管层，负责公司运行，提升公司价值和品牌效应，使其能被大公司收购。
果然，业绩回升后盈利的英克隆，成了大药厂的收购目标。当时，能实现盈利的生物技术企业不多，施贵宝最先开出了按每股60美元收购的要约诉求，被卡尔·伊坎断然拒绝，经过不断周旋，卡尔最终让礼来按每股70美元，出资65亿美元买下英克隆。至此，卡尔·伊坎如愿赚到4亿多美元。
目前，爱必妥销售势头继续看好，即使要面临生物仿制药的威胁，也至少是在2018年后。业内估计，由于生物仿制药推广和市场认可有一定门槛，爱必妥还将保持大约15亿美元的全球销售额，其临床价值将继续发挥，适应症也将得到拓展。
评论
产学研成功接力
爱必妥成功开发的关键在于人和观念，其次是产学研有效合作，以及执行力度。孟德森教授几乎花了10年时间才得到相关数据，从概念上证明该抗体药物可行。但学校和教授不可能成为新药临床开发的主体，当时即使有临床前的细胞核动物数据，也还不足以让投资者和药厂下决心投巨资承接后续开发。反之，中小生物技术企业的创新精神和效率比较强，愿意冒一定风险，从这点来讲，山姆确是有功之臣。
资本大鳄卡尔·伊坎的长期价值性投资理念令人佩服，他那种深度介入公司高层改组和运行的做法，尽管不被企业内部人士看好，但深得投资机构认可。因为经过他改组和物色的高管和董事会，的确能使公司取得显著进展并创造价值，这才有后来被大药厂高价收购的资本运作空间。这种投资方式并不是单纯的投机取巧，而是有许多增值服务和资金以外的资源贡献。
从这个角度来看，爱必妥的成功开发和商业获利，体现了产学研和资本的多方合作和接力，这种合作建立在充分尊重资产产权、对创新成果有足够保护的基础上。试想，如果没有专利保护、没有专利官司的合理裁定，投资者和药厂不会下大赌注购买技术和公司，这方面的经验值得国内企业家和投资者学习借鉴。(王进)
关于爱必妥
作用机理阻断EGFR，减少肿瘤细胞对正常组织的侵袭，降低发生转移的可能性。阻断EGFR的活化被认为可以抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗造成的损伤，并可抑制肿瘤内部新血管的形成，可能产生对肿瘤生长的全面抑制。
伴随诊断爱必妥的治疗对变异基因携带患者几乎不起效，而60%的患者通常携带野生型基因，所以通过分子诊断对患者进行基因突变筛选是该药个性化治疗的关键。
2012年7月，RT-PCR伴随诊断试剂盒获批，用于KRAS基因突变的测试，只有7个基因位点均没有发生突变的患者才允许接受爱必妥联合治疗，这对提高癌症患者的治疗效率大有帮助，也是德国默克和施贵宝/礼来对付罗氏阿瓦斯丁竞争的有力武器，阿瓦斯丁目前还没有可靠的基因检测或生物标记用于结直肠癌的个性化治疗。
生产销售支持爱必妥在北美的销售由施贵宝/礼来负责，其他地区由德国默克经销，生产者为礼来旗下的英克隆和德国默克(早先德国默克委托勃林格生产，后自己投资设厂生产)。
关于山姆
爱必妥开发商英克隆公司的创始人和前CEO山姆已经出狱，他没有退出江湖，而是筹集好几亿美元，依赖在英克隆赚到大钱的朋友支持，收购药厂和新产品，准备东山再起。按照现在的势头，他距离自己的目标似乎已不远。他承认，在英克隆的股票内线交易中犯了非常愚蠢的错。他还像以前那么高调，经常在媒体中露面，也许是江山易改、本性难移吧。不过，每个人的成功之路总是难免会带有其浓重的个人色彩。
关于英克隆
作为英克隆公司最早的发起人，山姆在学术界闯荡多年，极为聪明，但学术界确实不能让他出人头地。1984年，山姆和弟弟在纽约创办英克隆系统公司，由风险投资者提供400万美元的启动资金。公司名Imclone System由3个领域合成，即免疫学(immunology)、DNA克隆(DNA cloning,)和医疗信息系统(medical-information systems)。
该公司最早是做诊断、疫苗和爱滋病治疗药物，但没有取得多大进展。1987年，公司准备上市，遇上股市低潮而未果，靠朋友和投资者帮忙，继续维持运行，直到1991年上市。但上市并没给英克隆带来企业发展的资本东风，原因就是公司缺乏有重磅药潜力的拳头产品。直到孟德森自荐IMC-C225抗体，才让英克隆找着了北。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-758511.html

2014-01-12 22:50

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