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【分享】具有全新降低血糖机制的新药被fda专家小组否定 [精华]

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楼主

丁香园准中级站友

1楼

这个帖子发布于6年零337天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

FDA Panel Votes Against Diabetes Pill，Matthew Perrone，Drug Discovery & Development - July 20, 2011

fda15人专家小组昨天9对6票否定治疗糖尿病新药的决定，其理由是对此药可能引发癌症的数据不足。这不是fda官方最后决定，但是可以看成是官方决定。

此药具有全新机制的控制血糖功能，通过清除尿中葡萄糖量而降低血中糖量，此作用机理和传统降血糖机理完全不一样，是一类全新降糖药物，也是这类作用机理中第一个药物。

由于是全新机制的降血糖药物，审评者对这些数据的评估也没有很多经验，有一个参入评审者说在要在做出最后决定之前的10秒钟他的主意改变了4次，当然这是和夸张的说法，但是可以看出对新机制药物要做出正确的决定很艰难，哪怕你有很多可靠的数据。

此药的有效性方面没有多少疑问。主要关注在是否引发癌症、肝脏毒性和感染方面，数据显示和对照组比较很难让人放心，例如在超过5000个病人中用药组膀胱癌发现有9例而非用药组没有一个，这样的数据很明显表面膀胱癌发病率和用药的关系，特别是在这么大的样本中。

本人的看法是此药如果再做癌症安全方面的实验，很难通过，因为现有的数据已经比较清楚说明了膀胱癌和药物的关系。个再做同样实验，结果很难被推翻。

从这样的临床实验看，具有全新机制的药物研发风险很大，而且不可控。严重不良反应真的很难预测和控制。但是这样的实验给后来者奠定了很好的基础，也许会少犯同样的错误。

其实在任何一个临床试验数据里都可以找到很多问题，只要不是核心的就好。在这个实验中，有人说老年人和非美籍病例数太少。如果有了这些数据，一定有人会说亚裔病人太少。问题是在一个临床试验中不可能包涵所有情况。

大家猜猜公司还会继续补充安全性方面的数据啊？我想会的，理由是这2个公司都很有实力，钱不是最大问题，对于这样全新机制的新药有效性没有问题，现在放弃很可惜。

下面是全文：
WASHINGTON (AP) - The majority of advisers on a federal health panel say a first-of-a-kind diabetes drug that uses a new method to reduce blood sugar shouldn't be approved for U.S. patients after higher rates of bladder and breast cancer were reported among patients in company trials.A Food and Drug Administration panel voted 9-6 against the experimental diabetes pill from Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca, while expressing hope that the drug might ultimately be approved if safety questions are resolved. The vote is only a recommendation for FDA, which will make a final decision on the drug before the end of October.

Dapagliflozin is a once-a-day pill designed to help diabetics eliminate excess sugar in their urine. That differs from older drugs that decrease the amount of sugar absorbed from food and stored in the liver. The companies have touted it as the first in a new class of drugs to address the nation's growing diabetes epidemic, which affects more than 25 million people.

Nearly all the panelists praised the drug's innovative approach to lowering blood glucose, but a majority said they wanted more information on a host of safety concerns, including cancer, infections and possible liver toxicity.

"It was the closest of calls, I changed my mind about four times in the last 10 seconds," said Dr. Erica Brittain, a biostatistician with the National Institutes of Health, who voted against the drug. "The level of evidence about the cancer is fairly weak, but it's just that the uncertainty is still there."
The companies reported nine bladder cancers among over 5,000 people taking the drug in company studies, compared with none among those taking a dummy pill. There were nine cases of breast cancer among 2,100 women taking the drug, compared with one in the control group. While the company studies were not designed to measure cancer risk, panelists noted that the incidence of cancers was four to five times higher than expected in the population.

Panelists said they would like more data on cancer rates in patients, but acknowledged that a definitive study of the risk probably would not be feasible, since it would mean enrolling more than 30,000 patients for several years.

"There are some things we can't learn from clinical trials," said Dr. Ed Hendricks of the Center for Weight Management in Sacramento, Calif., who voted to approve the drug. "Sometimes to introduce new, innovative medical therapies we have to make decisions with a certain amount of uncertainty."

The drug was also associated with bladder and urinary tract infections, due to increased sugar eliminated in patients' urine, and the companies suggested this factor may have led to higher detection of bladder cancers. That rationale did not explain why bladder cancers reported were limited to men, since urinary tract infections are more common in women. Panelists also complained about the small number of elderly and African-American patients enrolled in company studies. People in those groups are more predisposed to have diabetes.

People with type 2 diabetes are unable to properly break down carbohydrates, either because their bodies do not produce enough insulin or have become resistant to the hormone, which controls blood sugar levels. These patients are at higher risk for heart attacks, kidney problems, blindness and other serious complications. Diabetics often require multiple drugs with different mechanisms of action to control their blood sugar levels.
New York-based Bristol-Myers Squibb Co. and London-based AstraZeneca PLC already co-market the diabetes drug Onglyza, which increases insulin production while reducing glucose production.

Date: July 19, 2011
Source: Associated Press

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2011-07-21 17:00 浏览 : 56288 回复 : 143

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asdfg1983

内分泌科

丁香园准中级站友

热

7楼

是否和雄性激素水平有关？

=====================================

应该说是否和雌性激素的保护作用有关。

这个药物也时间不短了。作用机制简单的讲是通过作用在SGLT（肾小管葡萄糖转运蛋白）上，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，通过多排尿糖的方式来降低血糖。

这个药物当初最大的问题来自于是否引起泌尿系感染增加，因为尿糖的持续阳性肯定会导致泌尿系感染。

这里的问题涉及到药物致癌性，是近些年考量药物的重要因素，即安全性。

其实我对这个药物很不感冒，原因如下：

这个药物的作用机制很有意思，和T2DM的发病机制无关，类似于一种对症治疗的途径，因此，这种药物是否能够单独应用，我很怀疑。会不会出现，一面尿糖增加了，而另一方面刺激了肝糖输出和糖异生呢？

当然，尿液里糖浓度升高完全可能对膀胱造成刺激，导致膀胱癌发病率增加。

同时，这种治疗方法对能量利用是个极大的浪费。

还有，这个药物是否会影响到其他葡萄糖转运蛋白，影响其他细胞内的能量代谢。如果保证其专一性。

2011-07-24 15:32

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yuuyake

丁香园荣誉版主

+1 积分
88楼

这个题目好大。
以我的学识，肯定回答不全、回答不好，但是楼上既然开了口，我就努力一下。肯定不全，仅供参考。
如果上市前即存在安全性问题，即使批准上市，往往也伴随一定的安全性管理的要求、或者进一步强化监测的要求，这个不多谈了。
发展到现在，EMA要求，新产品的上市申请中应包括风险管理计划（RMP）。
RMP应包括：
1、总结已知的安全性信息，以及已知的安全性issue应采取的措施和计划（标签管理，安全性letter等）
2、对于未知的安全性信息，应采取何种措施计划去进一步探索
3、定期的review上两项内容的进展情况，以及基于新的信息，下一步的工作计划。
而且对于新药和重点监测的药品，很多监管方还有自己的计划，如UK的PEM计划（prescription-event monitoring）。

对于上市前没有发现的安全性issue，一方面现在越来越强调MAH应主动去探索未知的安全性信息，而不是只是被动去收集。
另一方面，很多传统的做法也得到加强
1、单个case的安全性报告（包括自发报告和来自系统性数据收集计划的）的数据库是基础。从安全性监测的角度，（1）努力强化报告质量
（2）提高报告率（under-report恐怕是个全球性的问题）
（3）加强case的随访
（4）强化数据库建设，terminology的统一、录入和检索、数据导出的便捷（现在国际上大多使用Oracle系统和MedDRA术语集）
（5）信息、报告的共享（不同国家的监管机构，相同产品的不同公司）
总体而言，其基础是对医务人员和患者的教育培训，以及制度和系统的建设。这些年国际上已经初步形成一套不错的体系。从公司层面，还要注意的是，人员的稳定性（一组人固定做一两个产品的安全性监测，老换人，监测效果肯定下降）。
2、定期的对安全性报告数据库（包括自发性的报告和系统收集的数据）的screening，PSUR即是一种定期的screening。而且PSUR是定期进行的。越新的产品，频率越高、间期越短。在screening的基础上，更容易发现问题。

对于一种罕见的疾病，即是产品用量较大，从统计学的角度，3－5个case的报告可能就是一个signal。

更多时候，是导出数据库的数据，进行统计分析，从中检测是否存在signal。统计方法以前多用chi-square（即我们熟悉的卡方），有两种比法，一是和机制相同的同类产品公开报道的数据比较，看相同的ADR，发生率是否有差异；还有一种方法是将ADRs按照SOC（器官系统分类）分类，列出每个SOC的ADR占所有ADR的比例，并和参比数据（同类产品等）进行比较，找出ADR发生率增高SOC，再进一步分析。目前多数开始采用了Neural network结合Bayesian的方法去进行统计分析。Neural network是一种非参数的数据分类的统计学方法，是因为模拟神经系统而得名的。Bayesian（贝叶斯算法）在统计版有不少介绍，可以去看一下。但是这两者结合起来运用，我也没干过，所以没有办法进一步介绍。

一旦发现了一个issue/signal，下一步包括：
（1）制定计划，如何进一步探索/分析该signal
（2）执行最终确定的计划
通常此时要做的包括：
1、尽可能收集相关数据和信息
2、通过SNIP（信号的强度strength，新或旧new，临床重要性importance，是否可以预防prevention）等评估是否需要强化对该signal的研究
反正评估下来，不外乎两种可能：
继续（被动的）审慎观察
主动出击、采取某种研究、登记等主动去收集更多的数据，以得出较明确的结论。

一旦得出较明确的结论，下一步就是RMP的内容了，采取哪些措施，如何监控措施的执行情况等。

罗罗嗦嗦说了这么多，很散，也很片面。看起来很简单，其实非常复杂也非常困难。很多是一点一滴做起来的。没有高质量的ADR报告和系统，就很难得出有意义的screening结果。

至于公司主动要求撤市还是监管方下令撤市。总体而言，个人还是愿意，还是尽可能按照前者来。
从伦理和科学上，发现问题就应及时反应/反馈
一套完善的系统、细致的工作，早期发现潜在的问题，可以让公司内部对面临的问题有所了解和准备；
SFDA可能还不能主动发现问题，但很多比较发达的监管机构也会做我前面说的那些事，换言之，可能会有早晚，但想长期蒙混过关是几乎不可能的；
主动撤市对于公司的形象和与监管方的沟通，可能是加分的。

最后再说一下，我的见解是非常片面的，仅供参考。

2011-09-05 18:08

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• 易学习（6），一图读懂：血透室医生护士职业倦怠的外因

yuuyake

丁香园荣誉版主

+1 积分
91楼

如果说是PV数据库，我只能说国际上大多数是Oracle的系统（包括我们公司总部），操作界面非常友好，结合MedDRA后使用更方便，输入相应数据后可以输出CIMOS表格，也可以按照各种关键词进行检索、输出各种相应数据、甚至进行一定统计和计算等。

但这些只是来源于同行的介绍。据我所知，除了Pfizer在上海浦东的药物安全中心外（隶属pfizer全球药物安全部门的一个分中心）外，中国似乎少有人使用这种系统。

原因，可能一是价格非常昂贵、本土企业很少采购；二是这种系统必须是整个集团层面、专人授权管理、专人操作的（这点很容易理解，药物安全数据库系统一旦公司内很多人开放，不当信息外泄、系统遭受攻击的风险......），MNCs在中国的affiliate，很少有权利操作和使用这种系统（Pfizer在张江的中心，属于Pfizer全球药物安全处理的分中心之一，情况特殊），其实我自己的工作中，也是采用CIMOS表等，向总部传输，由总部那边输入数据库。
目前很多数据还是人工输入的，以现有的科技水平，完全无须人工操作输入的系统暂时还出不来。
所以目前关于这种系统，我所知不多。
公司层面的药物安全体系建设，其实是一个浩大的工程：
1、各种专业人员的培训和培养
2、系统和制度建设[仅以SOP而言，ICSR、solicit report、CIMOS表或者其他AE表的填写（尤其是comments和causal relationship的评估）PSUR的撰写、literature review、terminology、signal detection，RMP的起草和批准、intrauterine/pregnancy exposure、training、PASS、数据系统操作、safety committee......]
3、按照制度、SOP严格进行各项工作
4、QC和QA
blueskychina，小心钻进去出不来啊。以广义的medical而言，每个方向、每个function（clinical project，clinical science/ clinical trial design，PV，DM，biostatistics......）都是进去容易出来难，也许这就是学问吸引人的地方吧。

2011-09-07 00:09

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yuuyake 编辑于 2011-09-07 00:14

• 真假尘肺：请判断，谁是「真」尘肺患者？（答对赏丁当）

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