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【求助】天士力复方丹参滴丸FDA三期认证完成时间求解

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yuuyake
再回过头来看这个设计(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3),整个设计是2期(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3)的翻版,只是有2点不同:
1、疗程变成了4周,外加2周不用药物的随访(评估安全性,以及停药以后疗效是否能持续)
2、多了一组三七+冰片组
4周的问题可以解释,因为根据相关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),4周时组间差异似乎是最明显的。
3期的设计,存在2个问题:
1、存在高低剂量组
2、出现了三七+冰片组。
先说第一个问题:高低剂量组。
不同剂量的探索,对于II期是常见的,因为要摸或确定哪个剂量效果最好。但是III期,在安慰剂对照的情况下,出现不同剂量对比是不寻常的。
首先,这会带来一定的统计学上的问题,因为要同时进行高剂量vs安慰剂、低剂量vs安慰剂、甚至高剂量vs低剂量的比较。II期不是confirmatory的研究,对于此种多重比较的问题,不一定进行严格的统计学控制;但是作为confirmatory的III期,必须要进行控制,代价是alpha水平必须下调,而这对于申办方来说,是不太有利的。
第二,作为III期,首要目的是confirm药物有效,其他的都要往后排,出现高低剂量对比,本身怪。
第三,在II期,进行高低剂量对比是合理的,因为要定一个III期的剂量;但是在III期,进行高低剂量对比,目的是什么?肯定不是去摸剂量,最多是建立量效关系。但是在这样一个项目里,搂草打兔子式的去确认量效关系,个人认为是不太合适的。造成统计学问题已经说过了。另外,如果最后高低剂量之间无显著差异,对于申办方来说,未必是好事。即使高低剂量存在显著性差异,也面临一个问题:什么样的患者应该使用低剂量,什么样的患者应该使用高剂量;而这不是这样一个III期能回答的,因为这个项目里,是同一个人群,采取的是平行对照而不是剂量递增的操作。
其实,根据有关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),单设高剂量和安慰剂对比,对于确认药物效果,应该是最有利的。
再说第二个问题:出现了三七+冰片组。
根据丁香园用药助手给出的说明书,复方丹参滴丸就三个成分:丹参,三七,冰片。
这时再来看这个三七+冰片组,对于申办方,其实是不利的。
统计学更复杂是一个方面。
更要命的是,三七冰片组vs安慰剂和三七冰片组vs丹参滴丸可能出现的结果对申办方的影响。
如果丹参滴丸vs安慰剂无显著差异,那我们也不用谈下去了。
如果丹参滴丸vs安慰剂有显著差异:
(1)三七冰片组vs安慰剂无显著差异,那丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉三七冰片,然后再做临床?要知道对于美国人来说,没有什么君臣佐使,只是配方组合而已。
(2)三七冰片组vs'安慰剂有显著差异,但三七冰片组(剂量等同于高剂量丹参滴丸中的含量)vs高剂量丹参滴丸无显著差异,则丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉丹参,保留三七冰片重新做临床?
这个项目,此种设计,我个人对于此产品最终获得FDA批准没有信心。























2016-12-20 15:14
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yuuyake
再回过头来看这个设计(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3),整个设计是2期(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3)的翻版,只是有2点不同:
1、疗程变成了4周,外加2周不用药物的随访(评估安全性,以及停药以后疗效是否能持续)
2、多了一组三七+冰片组
4周的问题可以解释,因为根据相关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),4周时组间差异似乎是最明显的。
3期的设计,存在2个问题:
1、存在高低剂量组
2、出现了三七+冰片组。
先说第一个问题:高低剂量组。
不同剂量的探索,对于II期是常见的,因为要摸或确定哪个剂量效果最好。但是III期,在安慰剂对照的情况下,出现不同剂量对比是不寻常的。
首先,这会带来一定的统计学上的问题,因为要同时进行高剂量vs安慰剂、低剂量vs安慰剂、甚至高剂量vs低剂量的比较。II期不是confirmatory的研究,对于此种多重比较的问题,不一定进行严格的统计学控制;但是作为confirmatory的III期,必须要进行控制,代价是alpha水平必须下调,而这对于申办方来说,是不太有利的。
第二,作为III期,首要目的是confirm药物有效,其他的都要往后排,出现高低剂量对比,本身怪。
第三,在II期,进行高低剂量对比是合理的,因为要定一个III期的剂量;但是在III期,进行高低剂量对比,目的是什么?肯定不是去摸剂量,最多是建立量效关系。但是在这样一个项目里,搂草打兔子式的去确认量效关系,个人认为是不太合适的。造成统计学问题已经说过了。另外,如果最后高低剂量之间无显著差异,对于申办方来说,未必是好事。即使高低剂量存在显著性差异,也面临一个问题:什么样的患者应该使用低剂量,什么样的患者应该使用高剂量;而这不是这样一个III期能回答的,因为这个项目里,是同一个人群,采取的是平行对照而不是剂量递增的操作。
其实,根据有关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),单设高剂量和安慰剂对比,对于确认药物效果,应该是最有利的。
再说第二个问题:出现了三七+冰片组。
根据丁香园用药助手给出的说明书,复方丹参滴丸就三个成分:丹参,三七,冰片。
这时再来看这个三七+冰片组,对于申办方,其实是不利的。
统计学更复杂是一个方面。
更要命的是,三七冰片组vs安慰剂和三七冰片组vs丹参滴丸可能出现的结果对申办方的影响。
如果丹参滴丸vs安慰剂无显著差异,那我们也不用谈下去了。
如果丹参滴丸vs安慰剂有显著差异:
(1)三七冰片组vs安慰剂无显著差异,那丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉三七冰片,然后再做临床?要知道对于美国人来说,没有什么君臣佐使,只是配方组合而已。
(2)三七冰片组vs'安慰剂有显著差异,但三七冰片组(剂量等同于高剂量丹参滴丸中的含量)vs高剂量丹参滴丸无显著差异,则丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉丹参,保留三七冰片重新做临床?
这个项目,此种设计,我个人对于此产品最终获得FDA批准没有信心。






















       天士力孙鹤“大家经常问我,你们三期临床实验准备有多大的成功率、多大的失败率的问题。这样的问题是对的,但是对于化学药来说,生物药创新来说绝对是正确的,但是对于一个中药产品,像我们二期临床验证过的产品,这个问题实际上是摆在一边的。因此我们说因为安全性、有效性已经通过一期、二期临床试验和中国市场证明了,而三期临床实验对我们产品来说,更多换到另外一个角度,所以希望给大家传输一个信息。就是我们的三期临床实验的重心,实验的调整和重要和FDA达成的SPI已经调整到了更高的角度,需要解决中药作为多组分化合物、多成份化合物和生产过程中间有变量的问题,怎么样更好使它成为一个产品。”

     孙鹤的发言几乎是确定三期通过无疑,连我这外行看来都觉得牛吹得有点大了,请问版主怎么看?


2016-12-20 15:18
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再回过头来看这个设计(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3),整个设计是2期(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3)的翻版,只是有2点不同:
1、疗程变成了4周,外加2周不用药物的随访(评估安全性,以及停药以后疗效是否能持续)
2、多了一组三七+冰片组
4周的问题可以解释,因为根据相关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),4周时组间差异似乎是最明显的。
3期的设计,存在2个问题:
1、存在高低剂量组
2、出现了三七+冰片组。
先说第一个问题:高低剂量组。
不同剂量的探索,对于II期是常见的,因为要摸或确定哪个剂量效果最好。但是III期,在安慰剂对照的情况下,出现不同剂量对比是不寻常的。
首先,这会带来一定的统计学上的问题,因为要同时进行高剂量vs安慰剂、低剂量vs安慰剂、甚至高剂量vs低剂量的比较。II期不是confirmatory的研究,对于此种多重比较的问题,不一定进行严格的统计学控制;但是作为confirmatory的III期,必须要进行控制,代价是alpha水平必须下调,而这对于申办方来说,是不太有利的。
第二,作为III期,首要目的是confirm药物有效,其他的都要往后排,出现高低剂量对比,本身怪。
第三,在II期,进行高低剂量对比是合理的,因为要定一个III期的剂量;但是在III期,进行高低剂量对比,目的是什么?肯定不是去摸剂量,最多是建立量效关系。但是在这样一个项目里,搂草打兔子式的去确认量效关系,个人认为是不太合适的。造成统计学问题已经说过了。另外,如果最后高低剂量之间无显著差异,对于申办方来说,未必是好事。即使高低剂量存在显著性差异,也面临一个问题:什么样的患者应该使用低剂量,什么样的患者应该使用高剂量;而这不是这样一个III期能回答的,因为这个项目里,是同一个人群,采取的是平行对照而不是剂量递增的操作。
其实,根据有关信息(http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期),单设高剂量和安慰剂对比,对于确认药物效果,应该是最有利的。
再说第二个问题:出现了三七+冰片组。
根据丁香园用药助手给出的说明书,复方丹参滴丸就三个成分:丹参,三七,冰片。
这时再来看这个三七+冰片组,对于申办方,其实是不利的。
统计学更复杂是一个方面。
更要命的是,三七冰片组vs安慰剂和三七冰片组vs丹参滴丸可能出现的结果对申办方的影响。
如果丹参滴丸vs安慰剂无显著差异,那我们也不用谈下去了。
如果丹参滴丸vs安慰剂有显著差异:
(1)三七冰片组vs安慰剂无显著差异,那丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉三七冰片,然后再做临床?要知道对于美国人来说,没有什么君臣佐使,只是配方组合而已。
(2)三七冰片组vs'安慰剂有显著差异,但三七冰片组(剂量等同于高剂量丹参滴丸中的含量)vs高剂量丹参滴丸无显著差异,则丹参滴丸的配方是否存在问题?是否应去掉丹参,保留三七冰片重新做临床?
这个项目,此种设计,我个人对于此产品最终获得FDA批准没有信心。






















       天士力孙鹤“大家经常问我,你们三期临床实验准备有多大的成功率、多大的失败率的问题。这样的问题是对的,但是对于化学药来说,生物药创新来说绝对是正确的,但是对于一个中药产品,像我们二期临床验证过的产品,这个问题实际上是摆在一边的。因此我们说因为安全性、有效性已经通过一期、二期临床试验和中国市场证明了,而三期临床实验对我们产品来说,更多换到另外一个角度,所以希望给大家传输一个信息。就是我们的三期临床实验的重心,实验的调整和重要和FDA达成的SPI已经调整到了更高的角度,需要解决中药作为多组分化合物、多成份化合物和生产过程中间有变量的问题,怎么样更好使它成为一个产品。”

     孙鹤的发言几乎是确定三期通过无疑,连我这外行看来都觉得牛吹得有点大了,请问版主怎么看?



现在3期已经数据清理完成锁定数据库了,进入统计阶段(来自前一阵子天士力为了应对某人的质疑而发布的公告)

按照道理,最多1-2个月后我们就该知道主要终点的结果了。

不如等等,看天士力是否会如期公布3期的统计分析结果,如果公布,结果如何。

2016-12-20 15:26
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从头看到尾,深深受教

2016-12-20 22:34
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