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【求助】天士力复方丹参滴丸FDA三期认证完成时间求解

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楼主

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1楼

这个帖子发布于8年零314天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

天士力的复方丹参滴丸在其网站说已经通过了FDA的临床二期试验，正在进行临床三期试验。
在FDA网站上，看了半天也没有眉目。
特来请教：
1 在FDA怎样查找天士力复方丹参滴丸的三期临床信息？
2 FDA会在哪里公告有关此药品的审评信息?

提前谢过各位。

版主皮蛋留言:
同学们，谁提供最新消息、结论的，来发帖，@ 版主，
加分从优哦！

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2011-01-31 18:18 浏览 : 90728 回复 : 290

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皮蛋编辑于 2015-02-11 08:18

• 抗癌科普|各科医生讲述:30个你可能不知道的健康知识!

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yuuyake

丁香园荣誉版主

+1 积分

热

19楼

看来我们需要扫盲一下什么是FDA的Special protocol assessment（SPA）了。
1、SPA属于民不告，官不理；即Sponsor不提出申请，FDA就不会去走这个流程、搞一摊子事情
2、SPA针对3个方面的研究，即动物致癌性研究；制剂（最终产品）稳定性研究；3期临床研究。其他方面的研究，就算Sponsor申请，FDA也不会搞什么SPA
3、基本上，符合上述条件的研究，只要Sponsor提出SPA，FDA就会答应。
4、SPA要求，Sponsor在研究按照方案开始前至少90天、将Protocol提交给FDA的相关部门（例如，如果是化药的3期临床，就交给CDER，如果是生物药的3期临床，就交给CBER），因为此前申请过SPA，因此在有关材料的封面上要特别注明这个是走SPA流程的；而FDA的承诺是，在不超过45天的时间内，review完方案，如果没有问题就放行（按此方案完成后，FDA不得再对方案说三道四，以方案有问题为由拒绝批准NDA）；如果发现问题，就和Sponsor一起讨论解决之道。
5、如果研究已经开始，FDA不接受任何SPA的申请。
6、很多Sponsor，尤其是牛X的、对自己的研发能力和方案比较有信心的Sponsor，在3期临床时，大多不愿意走SPA。道理很简单，耽误时间。如果假设方案完成定稿、提交给FDA为D日，则不走SPA的话，只要FDA不发话，D＋30天后就可以开工了；如果走SPA，就算FDA没发现啥问题，也要到D＋90天才能开工。
7、说穿了，3期临床的SPA通道不是很值钱。因为SPA通道，其实相当于一个变相的Pre-NDA meeting。很多大公司宁可在方案定稿前开pre-NDA meeting，也不愿意走SPA，因为耽误开工时间。
8、至于天士力的所谓SPA批准，只是FDA同意该产品的3期临床可以走SPA通道而已。换言之，等于是天士力和FDA达成一个协议，将来天士力的3期临床研究方案定稿后，必须在开工前90天（或更早）将方案提交给FDA，而FDA答应在收到方案后45天Review完。
所以，这就是天士力所谓复方丹参滴丸SPA的真相。

2011-11-22 14:19

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• 兰州兽医研究所疑似布病群体感染，官方回应来了！

yuuyake

丁香园荣誉版主

热

113楼

再回过头来看这个设计（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3），整个设计是2期（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659580?term=T89&rank=3）的翻版，只是有2点不同：
1、疗程变成了4周，外加2周不用药物的随访（评估安全性，以及停药以后疗效是否能持续）
2、多了一组三七+冰片组
4周的问题可以解释，因为根据相关信息（http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期），4周时组间差异似乎是最明显的。
3期的设计，存在2个问题：
1、存在高低剂量组
2、出现了三七+冰片组。
先说第一个问题：高低剂量组。
不同剂量的探索，对于II期是常见的，因为要摸或确定哪个剂量效果最好。但是III期，在安慰剂对照的情况下，出现不同剂量对比是不寻常的。
首先，这会带来一定的统计学上的问题，因为要同时进行高剂量vs安慰剂、低剂量vs安慰剂、甚至高剂量vs低剂量的比较。II期不是confirmatory的研究，对于此种多重比较的问题，不一定进行严格的统计学控制；但是作为confirmatory的III期，必须要进行控制，代价是alpha水平必须下调，而这对于申办方来说，是不太有利的。
第二，作为III期，首要目的是confirm药物有效，其他的都要往后排，出现高低剂量对比，本身怪。
第三，在II期，进行高低剂量对比是合理的，因为要定一个III期的剂量；但是在III期，进行高低剂量对比，目的是什么？肯定不是去摸剂量，最多是建立量效关系。但是在这样一个项目里，搂草打兔子式的去确认量效关系，个人认为是不太合适的。造成统计学问题已经说过了。另外，如果最后高低剂量之间无显著差异，对于申办方来说，未必是好事。即使高低剂量存在显著性差异，也面临一个问题：什么样的患者应该使用低剂量，什么样的患者应该使用高剂量；而这不是这样一个III期能回答的，因为这个项目里，是同一个人群，采取的是平行对照而不是剂量递增的操作。
其实，根据有关信息（http://www.dxy.cn/bbs/topic/17929348?keywords=复方丹参滴丸2期），单设高剂量和安慰剂对比，对于确认药物效果，应该是最有利的。
再说第二个问题：出现了三七+冰片组。
根据丁香园用药助手给出的说明书，复方丹参滴丸就三个成分：丹参，三七，冰片。
这时再来看这个三七+冰片组，对于申办方，其实是不利的。
统计学更复杂是一个方面。
更要命的是，三七冰片组vs安慰剂和三七冰片组vs丹参滴丸可能出现的结果对申办方的影响。
如果丹参滴丸vs安慰剂无显著差异，那我们也不用谈下去了。
如果丹参滴丸vs安慰剂有显著差异：
（1）三七冰片组vs安慰剂无显著差异，那丹参滴丸的配方是否存在问题？是否应去掉三七冰片，然后再做临床？要知道对于美国人来说，没有什么君臣佐使，只是配方组合而已。
（2）三七冰片组vs'安慰剂有显著差异，但三七冰片组（剂量等同于高剂量丹参滴丸中的含量）vs高剂量丹参滴丸无显著差异，则丹参滴丸的配方是否存在问题？是否应去掉丹参，保留三七冰片重新做临床？
这个项目，此种设计，我个人对于此产品最终获得FDA批准没有信心。

2014-03-30 23:00

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• 高手过招，1眼秒杀，看看这是什么？

yuuyake

丁香园荣誉版主

115楼

blueskychina
yuuake的分析很好，非常专业到位。
谈谈我个人对第二点的看法：
有关第二点，作为III期，首要目的是confirm药物有效，其他的都要往后排，出现高低剂量对比，本身怪。
一般来说III期主要是在II期基础上进行药效验证，此时的对照药物和安慰剂等都用到，由于II期已经进行了不同剂量的观察，在III期会固定一个最优剂量进行，如果在III期进行不同剂量，成本太高，也证明II期的实验没有做好，需要在III期进行。如果在II期药效没有达到理想预期，而且药物的不良反应液比较低，有可能会在III期增加剂量以达到预期效果。
由于此药已经被临床应用多年，其临床安全性比较有信心，所以设置三七冰片组和高低剂量组，这些比较容易说服监管当局。
我认为设置三七冰片组很有临床、理论和应用3重价值，这样可以从临床来验证这个中成药中那些是主要起药效的成分，或可以间接或直接证明这中成药的组方是缺一不可，从临床角度采用最严格的标准来验证，这样的数据对中成药是最高境界，也是我们今后真正需要做的工作。
期望他们有预期的好结果。

有一定道理，但是我不能赞同。
临床研究设计中有两句话：
第一句，简单就是美
第二句，千万别往一个项目里塞多个目的，一个项目一个目的（其实通常是两个，一个主要目的是疗效，一个次要目的是安全性）。
这个项目看起来简单，四组平行对照；实则复杂。因为最简单的标杆是两组平行对照。四组平行对照比之两组平行对照，复杂了很多，要进行的比较，多了很多，统计学的处理，难了很多~~~~~
另外，这个项目的目的不纯。
对于III期，理论上，确认疗效（其次是安全性）为主，但是这个III期被赋予了太多的目的：
药物有没有效果
高低剂量对比
是丹参，还是三七冰片起作用，还是这三者共同起作用？
这些目的，本该通过不同的项目分别来探讨：例如一个项目做高低剂量对比，一个项目比较复方丹参滴丸和冰片三七。但是现在捏烂了揉碎了混在了一起，完全是外行的做法。
如果这不是为了产品注册上市而进行的III期临床研究，而是学者自己的探索，那随便了，但是这恰恰是个注册临床。
说句实在话，对于这个设计，我感觉：或者天士力不懂临床研发；或者他们被FDA给玩了（考虑到III期和II期设计的差异，我高度怀疑三七冰片组是FDA要求加的）。
说句实在话，这个项目已经不是个III期注册项目了，完全是个四处出击的多方向探索性研究。

2014-03-31 16:38

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yuuyake 编辑于 2014-03-31 16:42

• 气管支气管Dieulafoy病

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