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【原创】注册部门在药物研发中的作用 [精华]

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这个帖子发布于10年零123天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

2011.08.17后记：写这篇文章时进入原研药企业还不满一年，在此之前做的都是化药5类和6类、中药8类品种，所以大部分还是从仿制药注册的角度来写的。对于真正意义上的新药注册，CDE某老师有句话让人印象深刻：她在审评时最关注两点，一是是否有高度未满足的临床需要，二是与现有治疗相比是否有卓越的疗效。

对于amplent所说的“对申报品种实行有序管理”，很对。这是注册经理和项目管理人员的一项重要职责。那时我只是个小兵，领导分配给什么品种就做什么品种，自然想不到这些。初次看到这句话，体会也不深刻。从事项目管理之后回过头来再看，顿时深以为然。

至于amplent和dts1014都很强调的专利，以前的公司要么委托专利商标事务所查询，要么由总部的同事直接给资料，自己还真没怎么接触过。

做注册，人的因素确实也很重要。这一点我以前忽略了，或者说有意视而不见。用上上家公司同事的话来说是只会埋头苦干，用上家公司老板的话来说是不够社会化，用我自己的话来说是有精神洁癖。现在做项目管理正是个强迫自己改变的机会，一年后且看成效如何？

我很幸运，每次只不过是在整理思路的同时分享些心得体会，却总是从别人身上获益更多。这大概就是所谓的“施比受有福”吧。
2010.11.08原文：本文最早由本人发于仪器信息网，除本人和仪器信息网授权外请勿转载，谢谢！

摘要：注册是药物研发过程中一个必不可少的环节，但对于注册部门在药品研发直至上市过程中的作用，很多人的理解还停留在“整理资料、跑跑腿、拉拉关系”的误区中。作为一个药品注册人员，今天就跟大家聊聊做注册的具体工作及其在药物研发过程中的作用，以使大家对注册工作有更好的了解。同时分享些注册过程中的经验和心得体会，希望能起到抛砖引玉的作用，互相学习，互相指教。

大纲：

一.药品注册的概念

二.注册人员在仿制药研发过程中的作用

（一）.仿制药的概念及其由来

（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用

1.立项阶段：协助业务发展部门进行市场调研

（1）.原研厂和上市日期

（2）.正在申报和已获批文的企业

（3）.市场上的主流剂型和规格

（4）.各国药典、基本药物目录和医保目录的收载情况

（5）.各地的政府定价

2.准备申报资料阶段

（1）.审核质量研究资料

（2）.审核证明性文件

（3）.撰写立题依据

（4）.撰写药理毒理研究资料

（5）.撰写综述资料

（6）.跟各部门讨论说明书和包装标签样稿

3.递交申报资料直至获得批准文号期间的工作

4.补充申请

三.注册人员在原研药研发过程中的作用

（一）.原研药注册与仿制药注册的区别

（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用

四.结束语

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2010-11-08 02:44 浏览 : 99346 回复 : 177

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happyjyl 编辑于 2011-08-17 22:44

• 从职业中专到考研用了10几年的时间，最终因专业课分数过低以失败告终。

楼主

happyjyl

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2楼

一.药品注册的概念

“药品注册”，业内又称为“药政事务”（Regulatory Affairs，简称RA）。《药品注册管理办法》对“药品注册”的定义如下：“药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。”这是从药政当局（drug authorities）的角度来讲的。从企业的角度来讲，在一个具有良好研发能力的企业，从立项前的调研到获得上市许可，再到上市后的承诺研究和补充申请等，RA人员的参与贯穿产品的整个生命周期。一个合格的RA人员除了需要按照药政当局的格式要求整理资料并跟踪审评进度外，还需要理解相关法律法规、指导原则、审评技术要求以及药政当局的各种电子刊物和相关文献，具备CMC、药理毒理、临床试验、商标专利、甚至市场销售方面的知识，熟悉药品的研发和审评流程，掌握跟药政当局和公司内部各部门的沟通技巧。高级别的RA人员还需要从大局考虑，进行战略性思考：“这件事对RA有什么影响，对其它部门又有什么影响？RA能够做什么？这样做有哪些风险和获益？这些风险和获益是暂时的还是长期的？不这样做的后果是什么？……”更高级别的RA人员会跟药政当局进行更高层次的交流，比如FDA和EMA的最新动向、对跨国企业先进研发技术的介绍、对药政当局一些征询意见稿的反馈，等等。当然，由于企业规模和产品线的不同，一个RA人员通常只会专注于某一领域，再高级别的RA人员在专业知识方面也会有局限性。仿制药企业的RA不懂IMCT、原研药企业的RA不懂BE study是很常见的。这里的版友多在仿制药企业工作，我就先介绍RA人员是如何参与仿制药研发的吧。

二.注册人员在仿制药研发过程中的作用

（一）.仿制药的概念及其由来

“仿制药”，英文名为“generic drug”，过去称为“已有国家标准药品”，2007版《药品注册管理办法》中改为“仿制药”。2005版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品”，2007版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品”。从表面上看，其内涵和外延没有任何变化，只是称谓的不同，但却体现了药品审评思路和导向的转变。“已有国家标准药品”的称谓强调的是作为终端控制手段的质量标准，这使得不少企业认为“仿品种就是仿标准”，只要按照被仿制药的质量标准检验合格就算仿制成功，因此没有结合自己产品的生产工艺和原辅料来源进行充分的质量研究，导致最终被退审。正是在这种背景下，CDE提出了“仿品种不是仿标准”的说法，从强调依靠质量标准的终端控制改为依靠制备工艺的过程控制。“仿制药”的概念也是在这样的理念中应运而生。“好的产品不是检验出来的，而是生产出来的。”“仿制药”的提法就强调了过程控制的重要作用。当然，随着技术的发展，业界的认识也在不断进步。以前提倡的“质量源于生产”的理念已逐渐被“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念所取代。FDA早在2005年就在一些企业中开展了QbD的试点研究（CMC Pilot Program），但由于在专用术语和培训等方面遇到的一些挑战，至今还没有颁布针对QbD的指导原则。我国作为一个仿制药大国（而非仿制药强国），在诸多方面跟欧美存在差距，对QbD的理解和运用更需要一个长期的过程。目前尚未听说外资原研企业向SFDA提交QbD申请资料，更不用说国内的仿制药生产企业。（有的外资原研企业尽管在国外已经进行了QbD研究，但QbD在中国还是新鲜事物，审评时间必然长于一般的注册申请，不利于产品的early launch。出于早日占领国内市场的考虑，未必会提交QbD资料。）

话题再转回仿制药。目前有些企业将被仿制药和自己的产品按照被仿制药的质量标准进行检验后，对检验结果中存在的差异不以为然，不进行深入的研究和分析，而是以“仿品种不是仿标准”为理由搪塞过去。这也是十分错误的做法。“质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立‘设计空间’并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量”。“一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。”

改变剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径的产品也可以说是广义的仿制药，只是根据与原研药所存在差异的程度而有不同的注册分类，审评的重点也是这种差异会不会对产品的安全性和有效性产生负面影响。“就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。”（详情参见CDE电子刊物“从‘已有国家标准药品’到‘仿制药’――对‘仿制药’定义变迁的几点思考”。）

2010-11-08 02:45

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happyjyl

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3楼

（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用

1. 早在立项之初，RA部门就要协助BD部门进行市场调研：一个看似具有仿制前景的品种，

 其原研厂是哪一家，于哪一年上市？――可以查阅《新药临床药理与应用手册》。该手册中有该药品的原研厂家、首次上市日期、药代动力学、药理毒理和临床信息。

 目前有多少家企业向SFDA申报，多少家获得批准？――获得IDL和ML的企业可在SFDA网站“数据查询”专栏的“进口药品”和“国产药品”中分别查到，申报注册的企业也可在CDE网站“受理目录浏览”专栏中查到，但对于有多少家企业获得了CTP就很难说了，必须经过复杂缜密的分析才能得出结论。虽然SFDA网站“数据查询”专栏里还有药品注册进度查询、药品注册受理信息、药品注册批准信息、药品注册批件发送信息、批准临床研究的新药等数据库，但都不一定准确。例如：1.受理号为CXHL0501202苏的产品，SFDA“药品注册进度查询”中显示为“在审批”（未交费），而“药品注册批件发送信息”中显示2007.05.11已邮寄批件（批件号2007L01274）；2.受理号为CXHS0700129宁的品种，SFDA“药品注册进度查询”中显示已有批准文号，但在“药品注册批件发送信息”中查不到相关信息；3.盐酸帕洛诺司琼氯化钠注射液（临床）：申请件数为1，但在CDE“受理目录浏览”中查到的申报企业有两家，受理号分别为CXHL0502577和CXHL0600352；4盐酸帕洛诺司琼的API获得批准文号的有4家企业，注射液获得批准文号的也有4家企业，但在“药品注册批准信息”中用“盐酸帕洛诺司琼”查询，显示的结果为0；5.查美沙拉嗪栓的报批情况时，丁香园数据库里有受理号A980031，在SFDA网站上可凭该受理号查得进度。但在CDE的“受理品种目录浏览”和“在审品种目录浏览”里都无该受理号。……此外，丁香园也有“药品受理与注册数据库”，但也不是十分准确。因为数据库中的数据不全或出错，分析到底有多少家企业获得了CTP是十分费脑子的工作。除了从时间上去对比分析，还需要查询申报企业的网站和一些临床试验的相关网站。

 市场上的主流剂型和规格有哪些？――光看国内的申报情况是不够的，我还会去看FDA的Orange Book，比较FDA和SFDA已批准剂型和规格的区别，分析其原因。例如，某片剂国外常用规格为4mg、8mg、16mg和24mg，而国内已批准的规格只有4mg和8mg。查阅相关文献后发现，这是因为东西方人种的体质存在差异，东方人很少能耐受16mg和24mg的剂量。如果申请16mg或24mg规格，SFDA很有可能不批准。即便批准了，business value也会很低，因为完全可以用8mg服用2片或3片来代替。因此，没有开发16mg和24mg的必要；又如，拟将某片剂改为缓释胶囊，SFDA数据库显示国内获得批准文号的厂商只有一家，而FDA橙皮书里查到的外国缓释胶囊生产厂商不少，可以从一个侧面说明由片剂改为缓释胶囊的合理性。

 各国药典（主要看ChP、USP和EP）中是否已收载该药品的API和制剂？该药品是否进入了EDL？――通常只有安全有效、价格合理、使用方便的药物才能进入EDL，因此如果一个药品已进入EDL，则可以作为立题依据之一。同样，进入RDL也可以作为立题依据之一。

 各地的政府定价分别是多少？――各地的政府定价药品价格公示可为药品上市后的产品定价提供参考，也可以写在立题依据中。

2010-11-08 02:47

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6楼

三.注册人员在原研药研发过程中的作用

（一）.原研药注册与仿制药注册的区别

仿制药的研发要求“同”，通过证明其物质基础和质量特征与已上市产品（通常为原研药）的一致和等同来桥接其安全有效性。原研药的研发要求“新”，通过系统的探索性研究来证实其安全有效性。（注意，二者并非完全独立，在药物研发中往往结合运用。详见CDE电子刊物《从“已有国家标准药品”到“仿制药”――对“仿制药”定义变迁的几点思考》。）在原研药的CTP申报阶段，CDE会非常重视安全性，格外关注ADR和AE，而质量标准等CMC方面的研究可以日后再完善。原研药在研发早期一般做成片剂、胶囊等最简单的剂型，日后再根据其药代动力学特征、早期临床试验中患者服药的顺应性等进行剂型的改进，因此CTP申报资料中可能药学部分用到的是缓释片的资料，而药理毒理和一、二期临床研究部分用到的是普通片的资料。另外，为了确保能够早日上市，使患者早日用药，尽管CDE要求申请CTP时提供6个月的加速稳定性试验数据和6个月的长期稳定性试验数据，但有些原研药企业在只有3个月的稳定性试验数据时就递交了CTP申请，在审评过程中再补充后续的稳定性试验资料。现在不知道这样做是否依然可行。

（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用

注册人员在原研药研发过程中的参与程度更甚于仿制药。以外资原研药企业中国子公司的注册人员为例，对于一个全球研发的新药，中国这边是要参加IMCT并且将来以IMCT的数据支持IDL申请，还是不参加IMCT而在中国进行注册临床试验？甚或在申请IDL时同步申请减免临床（trial waiver）？从时间和费用上考虑当然是能够减免临床、直接进口最好，但东方人和西方人存在人种差异，甚至中国人、日本人、韩国人之间因为饮食习惯、自然条件等不同也会存在人种差异，因此西方人群的临床试验数据能否桥接到东方人群身上是需要全面系统的研究来证实的。通常申请trial waiver需要以下条件：有高度未满足的临床需求、有高于现有治疗药物的疗效、有有效的风险控制计划、东西方不存在治疗差异和人种差异，等等。注册部门需要跟Medical、Clinical和Commercial等部门紧密配合，甚至听取医院专家的意见，讨论申请trial waiver的可行性。例如，某NCE原来的目标适应症是癌症A，但在国外进行的临床试验中发现对癌症A的疗效不好，反而是对癌症B的患者很有效。但癌症B在中国的发病率非常低，如果在中国进行临床试验，入组患者会非常困难，且因为在中国的发病率低导致其商业价值低，进行临床试验的成本远高于收益，无论从时间上还是费用上都不允许在中国进行临床试验，因此必须争取trial waiver，实在不行只能放弃中国市场。每个新药申请trial waiver的理由都不尽相同，要具体问题具体分析。对于这个药，可以从以下方面着手准备申请trial waiver：（1）极低的发病率。但要搞清楚：是真的发病率低，还是因为很多患者实际上并未就诊？癌症B是个小癌种，仅在一些大城市的医院统计过发病率，这些医院的数据能否代表全国的情况？（2）高度未满足的临床需求。癌症B目前尚无有效的化疗药物，但其恶性程度没有癌症A那样高，有的患者可以带瘤生存很多年，其临床需求是否真的有那么高？（3）东西方诊疗现状不存在差异。总部提供的文件中已经介绍了西方的诊疗现状，还需要听取本国KOL关于中国诊疗现状的报告；（4）东西方人种不存在差异。癌症A的临床试验是在美国进行的，其中入组了一些美籍华裔患者，这些患者的PK数据和终点指标都跟西方患者无差异。但这些华裔从小在美国长大，饮食习惯和生活环境跟国内人群不同，他们的体质有没有发生变化？能否代表国内人群？即便能够代表国内人群，在癌症A中不存在人种差异能否说明在癌症B中也不存在人种差异？（5）该产品跟现有治疗手段相比显示出卓越的有效性。（6）安全性可控。一方面，在癌症A的临床试验中，该产品的ADR和AE较少，显示出了良好的安全性；另一方面，我们也有详尽的风险控制计划来确保患者的用药安全。要准备能够支持减免临床申请的文件（justification documents），有非常多的工作要做。

IMCT的申请就更复杂了。总部会根据一、二期临床试验的结果和竞争对手的研究进展随时调整三期临床试验的设计方案，而我们也要考虑其对中国注册的影响。例如：某竞争对手的产品A最近在美国成为了治疗目标适应症的金标准，总部计划将对照药变更为A，中国的注册人员就需要查询该对照药在中国是否获准上市、有无批准的适应症。有些药物在中国虽无批准的适应症，但在临床实践中的off-label use十分普及，应用于中国患者不会产生安全性方面的顾虑。很多时候，国外的诊疗现状与中国不同。在国外很容易做到的事情，在中国就未必。这也会给中国参加IMCT带来很大的影响。例如：某分子靶向药物的目标适应症是基因缺陷型××癌患者，该癌症在国外的基因筛查十分普及，患者在确诊时就知道自己是否为基因缺陷阳性，因此入组患者比较容易。而在中国尚未开展对该癌症的基因筛查，要确认patient pool非常困难：第一，中国患者的家族遗传特性跟西方患者不同，不能由西方患者基因缺陷阳性的比率来推知中国患者基因缺陷阳性的比率；第二，国内尚无标准的诊断试剂，要进行基因筛查需要先对诊断试剂进行注册，这又要耗费不少时间，不一定能赶上IMCT患者入组的deadline；第三，即便诊断试剂能够顺利快速地注册成功，对患者进行基因筛查的费用也会很高。申请IMCT三期临床试验通常至少需要100对患者。以每个患者进行基因检测需要5,000元计算（保守估计），如果基因缺陷阳性患者的比率为50％，筛查费用为200万，而如果基因缺陷阳性患者的比率为10％，则筛查费用将高达1,000万。由于不知道基因缺陷阳性患者的确切比率，无法对所需费用做出准确的预算。基于以上原因，中国的注册人员会考虑不参加global trial，改为参加regional trial。
很多时候，注册人员还需要权衡利弊，全面分析和评估一项决策的风险和获益。例如：某药物有两个目标适应症。按照《药品注册管理办法》的规定，进口药品应当进行至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数应不少于60对。如果两个适应症分开申报，至少需要入组400例患者，合并申报则只需入组240例患者。但如果把两个鸡蛋同时放在一个篮子里，则一个适应症不获批准后，另一个适应症不获批准的风险也很高。如何权衡风险和获益，是注册人员经常面临的难题之一。

2010-11-08 02:49

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