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【讨论】从丁苯酞上市后的尴尬说起

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常驻站友

39楼

国内的临床研究不敢说绝对真实，但我相信基本的可靠性还是能保证的。丁苯酞的悲剧我想在于国家现有的医药政策对于外企过于保护，诚然外企一般来说生产的药质量好副作用低，但那是与高价格相配套的。那国内药品测出厂价我相信他们无论如何也做不出现有的产品。政府现在允许外企原研药高定价即使专利过期也仍然保护，加上现在的医院药品加价制度，使得国内的药厂举步维艰。只能走低价竞争，当然无法保证质量。所以我看国家现在药品定价制度应该大动干戈了。

2011-11-24 15:01

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白发江湖

常驻站友

40楼

本品价格太贵了，相对于阿司匹林等药物，疗效也没有优势，价格也没有优势，你叫医生咋用？患者怎么接受？难道凭借一个民族品牌的招牌，就要大家为你买单不成？我觉得中国药厂，现在能够踏踏实实做好仿制药，都不是一件容易的工作。何谈创新。

2011-11-24 15:33

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cndxy

铁杆站友

41楼

呵呵,很简单啊.

如果真有扎实的数据,把国际市场卖给老外嘛,反正老外也缺治疗这种疾病的药物.

像这类药物,我觉得只要满足两点:1.动物模型上扎实的数据;2.在人体上的安全性.现在安全性肯定没问题了,只要能把动物模型上扎实可靠的数据做出来,那么应该会有很多大药厂盯上了.如果没有,价值可想而知...

2011-11-27 00:57

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TIMI80960398

入门站友

42楼

本人非专业，我就自己所知，讲述一下丁苯酞的研发历程、临床试验及目前临床应用，若有错误，请指出；若有不同看法，请发表您宝贵意见。研发历程： 1978年，中国医科院药物所研究员杨峻山看到一个民间验方“用出海帆船的帆布与芹菜籽一起熬水喝治疗癫痫”，同年从水芹籽中分离出左旋丁苯酞， 1980年该所研究员杨靖华则首次化学合成了丁苯酞，当时的药理试验证明丁苯酞有明显抗惊及中枢镇静作用。但由于丁苯酞用于抗癫痫的作用剂量与毒性剂量接近，存在较大的安全隐患，于是丁苯酞抗癫痫的研究被搁浅。 1986年，该所研究员冯亦璞女士开始介入，研究丁苯酞能否用于脑缺血的治疗。1991年，正式向这一领域挺进，一个代号为“911”的研究课题正式启动。对丁苯酞重点进行了防治脑缺血和脑卒中的药效学研究，包括在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实了丁苯酞治疗脑卒中的独特作用——能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗塞面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢。丁苯酞的发现如同咱们国家第一个创新药物青蒿素，东晋葛洪《肘后备急方?治寒热诸疟方》：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”；丁苯酞是“民间验方——用出海帆船的帆布与芹菜籽一起熬水喝治疗癫痫”。这是祖先给咱们留下的宝贵财富。 1995年，启动I期临床； 1999年，同年启动了II期临床试验（201例）和III期临床（443例），丁苯酞总有效率为70.3%； 2002年，取得新药证书及试生产批件； 2003年，启动IV临床； 2004年，11月上市（2004.11.4国家卫生部、科技部、药监局三部委的领导，中科院的5名院士以及来自全国各地的300余名神经科专家参与了恩必普科技成果发布会，与会专家给予恩必普这项重大创新产品高度的评价，这可是咱们国家第三个（脑血管病领域第一个）拥有自主知识产权的创新药物）； 2005年2月完成IV期临床研究实验（2050例），丁苯酞总有效率为78.2% 该次临床试验也被称为中国神经内科领域当时最大规模、最高标准的临床试验，依然是由北京协和医院牵头，在全国11个城市94家医院进行临床，总共收集缺血性脑血管病例2050例。大家可曾注意到从第一期临床实验1995年到2004年11月上市，历时10年时间。石药集团在2003年专门成立了恩必普药业有限公司，投资金额1.2亿元，目前（2011年）石药集团在丁苯酞项目上总共投资3.5亿。因投入过大，销售欠佳，迫于资金压力，向美国某公司转让了丁苯酞生产技术及欧美地区的销售权，向韩国某公司转让了丁苯酞生产技术及日韩地区的销售权。据悉，现（2011年）美国正开展四期临床。到2007年，国内销售额仍仅为3000万，即便到现在（2011年），好像也未收回成本，且仍在投入。 2011年6月25日，十二五“重大新药创制”科技重大专项大品种药物技术平台恩必普注射液IV期临床研究项目启动仪式隆重举行。国外创新药销售额动辄几十上百亿美元、投入产出比十倍甚至百倍有着天壤之别。而恩必普为什么会出现这种情况？除自身营销方面存在的一些不足外，还有一些政策性的原因。丁苯酞曾因试生产错过医保目录调整；因原创药物定义不清晰，导致招标被归仿制类。经过大规模的临床研究恩必普显示出良好的疗效及安全性。2009年，恩必普软胶囊列入《国家医保目录》、《军队合理医疗药品目录》；2010年，恩必普荣获医药行业的最高荣誉“国家科技进步二等奖”，2010版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》将恩必普列为一线治疗药物。即便如此，恩必普的销售仍然欠佳，这又为什么呢？我和大家分享个故事吧：王选院士被称为“激光照排之父” 记者曾问他：“你在从事激光照排研制过程中最大的苦恼是什么？” 王院士回答说：“最大的苦恼是大多数人不相信中国的系统能超过外国产品，不相信淘汰铅字的历史变革能由中国人独立完成。其实在高新技术领域，赶超外国产品的机会是很多的。” 2007年数据：2006年全球医药市场规模超过6000亿美元，而中国只占全球制药市场的3%左右，约6000家制药企业中超过98%的企业是在生产国外专利已经过期的仿制药，制药企业的利润仅能维持在5%左右，长期处于全球医药产业链的低端位置。医药行业有这么一句话，自主研制一个创新药物可以复制一个企业，也会拖垮一个企业，石药虽面临困难，但作为一个有社会责任感的企业，仍高举“自主创新”的大旗，后续研制的创新药物就有好几个。丁苯酞的作用机制：丁苯酞有双重的作用机制，一、重构微循环，增加缺血区的灌注，二、保护线粒体，减少神经细胞的死亡。先详解一下是如何重构微循环，增加缺血区的灌注及意义： 1.保护血管的结构完整（无论卒中后病理机制多么复杂，但有一点是毫无疑问的，就是血管与神经元之间的关系密不可分。脑中布满了血管，为神经元源源不断地输送营养物质和氧气。在脑血管发生病变时，由于营养来源减少或消失，会发生脑内结构的丢失。因此说，脑血管与神经元可谓是“唇寒齿亡”的关系。综述为一句话：病因在血管损伤在神经） 2.恢复血管的管径（通过调高PGI2 与TXA2 比值，来恢复血管管径） 3.增加血流速度（基础实验已经证实，临床方面通过氙CT观察，可明显恢复半暗带区域的血流速度（饶明俐、第十一届全国神经科大会、2008年）） 4.增加缺血区周围的微血管数量（提高VEGF的含量，促进血管的新生，建立侧支循环）侧枝循环是机体固有的代偿机能，对缺血性脑血管病的发病、治疗及预后有着不可小觑的积极影响。侧支循环可增加缺血半暗带（可逆性脑缺血区）血液供应，保护脑组织，改善疾病预后。侧支循环可减少患者发生缺血性卒中和TIA的风险。科学研究已证实: 无侧枝代偿者梗死发生率接近90％。有症状的严重颈动脉狭窄患者中，接受药物治疗后无侧枝代偿者2年内卒中风险为27.8％，而有侧枝代偿者为11.3％，二者差异显著；有侧枝代偿者发生TIA的风险也大大低于无侧枝者。再详解一下是如何保护线粒体，减少神经细胞的死亡 1.保护线粒的结构完整（基础实验证实的） 2.提高线粒体复合酶Ⅳ的活性（线粒体复合酶负责电子传递并将质子泵出膜外，形成的电势差驱动ATP合酶将ADP磷酸化生成ATP，所以维持线粒体复合酶的活性能够保证线粒体电子传递的正常的进行和ATP的产生，对维持能量代谢具有重要作用。） 3.提高线粒体ATP酶的活性（线粒体膜上存在的各种ATP酶如Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATPase在调节膜内外离子浓度，维持膜电位和保护线粒体膜结构方面发挥着重要作用。） 4.维持线粒体膜的稳定性（维持线粒体膜的稳定性，减轻线粒体膜电位的降低，因为线粒体膜电位的降低会影响ADP磷酸化生成ATP；同时维持线粒体膜的稳定可抑制细胞色素C的释放，因细胞色素C会激活caspase3，故抑制了细胞的凋亡）所以，丁苯酞不仅是保护神经，还从缺血瀑布链的源头在保护，众所周知，不论神经保护还是神经修复，均是作用于缺血瀑布链的下游，而丁苯酞不仅能保证ATP的生成，供应能量；还提高酶的活性防止钙超载和由于酶功能障碍引起的自由基增多，抑制自由基产生；抑制细胞色素C的释放来抑制细胞的凋亡。不管哪一方面均是作用于上游。这就类似于《黄帝内经》中提出“上医治未病，中医治欲病，下医治已病” 。综上：丁苯酞可改善缺血脑区的微循环，增加血流量，抗脑血栓的形成和抗血小板聚集；改善脑能量代谢，提高细胞缺血耐受，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制，缩小患者脑梗塞的面积，尽可能多得降低患者神经功能的缺损，保存和改善患者的日常生活能力。临床实验答疑：胶囊的基础实验设计，因伦理学的要求，要有基础用药，而丹参注射液在当时是普遍受到认可的，参加临床实验的医院也均有这个药，故设计时以丹参注射液为基础用药。疗程20天的意思是，在用丹参注射液14天的同时，服用丁苯酞，而后继续服用6天，在第21天观察。丁苯酞药代动力学：分子量190.24，脂溶性，这就决定了丁苯酞易吸收且容易通过血脑屏障，也就是起效迅速，仅1.25h就达到血药浓度的峰值；半衰期11.84±4.09小时，作用持久；作用准确，作用于脑和脂肪。不良反应：不良反应少，主要为转氨酶的一过性升高，偶见恶心、腹部不适及精神症状等。联合用药：与其他药物联合应用安全，未见不良反应的叠加。序贯治疗临床实验： 63.93%的患者通过序贯治疗（14天丁苯酞氯化钠注射液，而后口服丁苯酞软胶囊，持续用药共90天），达到mRS量表的0分和1分。（0分完全没有症状，患者自脑卒中后，没有任何新发生的功能受限和症状；1分尽管有症状，但未见明显残障，能完成所有经常从事的职责和活动）恩必普软胶囊适应症：急性缺血性脑卒中轻中度患者的治疗恩必普使用范围推荐急性期、恢复期缺血性脑卒中患者的治疗和其他缺血性脑血管病如： TIA、椎基底动脉供血不足的治疗

2011-12-03 02:47

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