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【讨论】从丁苯酞上市后的尴尬说起

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1楼

这个帖子发布于8年零32天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

按: 中国本土研制的新药为什么卖不火? 仅仅是因为营销和市场做得不到位? 还是百姓不相信国产原创药? 是临床四期没做好,或拿不出有说服力的比较研究数据? 这些都是值得探讨摸索的问题. 如今这世道,已经不是只要安全和有效,"新"药就可以批准卖高价了.如果你的药还不如仿制药,专利过期的老药,你的药品就没有市场,也根本无法收回投资. 在美国,这样的药不会得到准生证. 目前国内研制一类新药很热门, 国家和企业投资力度加大.但并非有钱就做成新药.如何少走弯路,降低风险,提高成功率,尤其是上市以后能得到市场认可, 关键还是靠数据说话,其次才是靠营销售策略和手段, 当然带金销售日益受到打压和抑制,过去那种很烂的产品靠广告和回扣卖得火爆的现象恐怕难以再现. 以下案例分析作为大家讨论的话题先作抛砖引玉吧.欢迎大家发表各自意见和看法.
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专利药案例分析 ZT

http://www.iac.org.cn/default.asp?pg=72&channel_id=75&item_id=221&info_id=249

丁苯酞等创新药在前进过程中遇到的困境已经超越了一个企业自身能力的范畴，如何落实鼓励自主创新的相关政策、保持企业的创新热情，是一个不可回避的话题。
10月15日，***在中共十七大报告中强调，“提高自主创新能力，建设创新型国家。这是国家发展战略的核心，是提高综合国力的关键”，以之作为促进国民经济又好又快发展的“八个着力点”之首。

听到这个消息，已经一连几天都没好好休息的石药集团董事、执行总裁岳进，一时难掩内心的喜悦之情。他告诉记者，这预示着国家对自主创新的重视到了前所未有的高度，无疑让石药人“看到了更大的希望”。

而就在头一天，岳进来到北京，脸上还挂着几许踌躇与焦虑。在国务院发展研究中心会议室，他参加了一个以“推进中国医药企业自主创新市场化进程”为主题的高层研讨会。

让岳进和他的同事们彻夜难眠、喜忧交织的，就是一枚小小的软胶囊丁苯酞（NBP）。

“一句话，国内市场不认可。”岳进有些无奈，道出了任何一个石药人都不愿接受却又无可否认的事实。

丁苯酞，这款历时二十多年研制成功的国家一类新药，由石药集团自2004年推出以来，通过将丁苯酞生产技术和欧美地区的销售权向美国某跨国公司授权，从而在海外市场取得了盈利。但尴尬的是，同样一款药品，在国内市场的境况却不甚乐观，经营过程中频遇荆棘、屡受挫折。石药旗下生产该药的恩必普药业已连续多年亏损，照此下去，别说盈利，想在专利期内收回其高达3.5亿元的投资，都可能遥遥无期。

作为世界上首次以“缺血性脑卒中（俗称脑中风）治疗”为主要适应症的全新化学药物，也是中国加入WTO后第一个拥有自主知识产权的创新药，获得新药证书以来，丁苯酞接触市场已长达5年，如今却不被国内市场认可，若非石药人自曝内情，局外之人是万万想不到的。这不仅让人百思不得其解，更叫人扼腕叹息。

丁苯酞在国内市场的状况，用句影视营销上的话来说就是“叫好不叫座”，自我安慰地形容则是“墙内开花墙外香”。

“丁苯酞的命运，只是中国创新药市场现状的一个缩影。”一同前来研讨的石药集团恩必普药业总经理许宝芝一句不经意的话，让人们对中国原本就凤毛麟角的几个创新药的困境有了更深的认识。

就在今年的7月5日，有“中国首个被国外承认的抗痴呆创新中药”之称的NJS，被江中药业宣布放弃，江中药业终止执行其与中***事医学科学院放射与辐射研究所于2006年3月27日签订的新药转让协议议案，并收回了6500万元新药研发投资预付款。

而仅在半个月前，中***事医学科学院与英国植物制药公司签订了该新型抗痴呆中药的合作协议，按此协议，军科院将向对方转让相关技术，对方获得该药的独家专利许可权，负责临床研究及在海外的开发上市。这是媒体最近报道的中国自主知识产权医药专利许可权转让给国外公司并进行后续临床的实例。

上海张江，这一原本中国新药研发的前沿阵地，不少在研项目也身陷尴尬境地。上海泽生科技自主研发的重组人纽兰格林的有效性一经临床试验初步证实，就有多家跨国药企纷纷提出技术转让或合作的要求。由于融资和成果转化艰难，以买断、合资等形式被跨国企业“割青苗”的案例，可谓屡见不鲜。

看来，丁苯酞的现实境遇确非特别个案，而是所有研产创新药的中国企业所共同面临的问题。

从全球来看，医药市场规模去年超过6000亿美元，对于任何一家参与其中的企业来说，这是一个规模庞大且利润丰厚的行业。然而目前中国只占全球制药市场的3%左右，约6000家制药企业中超过98%的企业是在生产国外专利已经过期的仿制药，制药企业的利润仅能维持在5%左右，长期处于全球医药产业链的低端位置。即便是中国创新药青蒿素，也由于专利被抢先注册而痛失国际市场，如今只能默默为率先获得知识产权的瑞士诺华和法国赛诺菲供应制药原料。

双环醇也饱尝了企业投入与市场回报的失衡之苦。作为中国自主研发的国家一类新药，研发投入一亿多元，去年的销售额仅为7000万元，与国外创新药销售额几十上百亿美元、投入产出比十倍甚至百倍有着天壤之别。

自1986年以来，中国批准的自主研发一类化学药共40种，研发投入和市场产出呈现严重失调的状况，粗略比较，中国原创药上市后的年销售额不足国外原创药上市年销售额的1/10，国内创新型企业纷纷采取转让国外销售权的方式缓解投入压力。

类似青蒿素之覆辙，谁也不想重蹈；而双环醇的成长烦恼，则在丁苯酞身上更为放大了。倘若说前车之鉴还没有引起足够的反思，那么，它们的惨痛势必还要在中国其他原创药物身上重演。这是丁苯酞，是石药等制药企业，最不愿意看到的一幕。

新药丁苯酞的危情告白，显然加重了行业的担忧：像石药这样具有实力的老牌制药企业尚且在创新药的市场征途中困难重重，甚至面临折戟沉沙之虞，那其他的制药企业又该如何拿出勇气，放开手脚，大胆实践“提高自主创新能力”这一国家发展战略的核心和提高综合国力的关键？

除了制药企业自身营销方面存在的一些不足外，横梗在“丁苯酞们”面前、其自身难以逾越的政策性屏障究竟有哪些？又该如何一一***？岳进专程从石家庄赶来北京参加的这次高层研讨会，正试图给出一些答案。

巧妇难为无“米”之炊，是丁苯酞等创新药在前进过程中遇阻原由的真实写照。石药人并不讳言自己在营销能力上还有待提高，不过，医药行业并非完全市场化的行业，尤其在当前国内医药行业原始创新能力较低的情形下，如何落实鼓励自主创新的相关政策、保持企业的创新热情，是一个不可回避的话题。

研产创新药的制药企业亟需相关政策的支持，主要体现在知识产权的保护（尤其是在专利药认定上）和市场转化的关键环节（包括药品定价、医保目录、药品招标采购等），这正是“丁苯酞们”翘首以盼叩开国内市场之门的救命稻草。

当国内的中国制药企业还在一窝蜂地仿制国外药品，石药集团早在多年前就主动地扛起了“自主创新”大旗。在决定与中国医学科学院药物研究所开展合作，开始为丁苯酞的研发进行投资的那一刻，石药集团董事长蔡东晨定是豪情满怀，心中早有一幅关于中国自主创新药的美好图景。

而在今天的种种市场境遇面前，这样的图景所倒映出的，更多的是如“童话”一般的浪漫主义色彩。

其实，不论丁苯酞最终能否突出重围成为时代的宠儿，也不管丁苯酞将来会用哪种颜色装点历史的天空，但至少，石药人曾经用纯真的童话情怀，为自主创新的梦想与现实打开了一扇希望的窗。假若天遂人愿，童话亦能成真。

丁苯酞的曲折故事

一颗新药丁苯酞的成长故事，折射出目前环境下中国自主创新药的艰难行进历程。

从芹菜籽中获得单体，进而化学合成；

本来针对癫痫治疗，因安全性被搁浅；

后来机缘巧合，被用于脑卒中治疗；

通过Ⅱ、Ⅲ、IV期临床，见证了疗效，取得正式生产批件；

却由于被批试生产，无缘进医保目录；

又因为原创药物定义不清晰，导致招标被归仿制类；

投资3个亿，年销售仅3000万；

国际化寻突破，却只卖出青苗价；

……

这就是丁苯酞从1978到现在，走过的一条曲折之路。

诞生——1986

时间倒转至1978年，杨峻山——中国医科院药物所研究员，最先从芹菜籽中分离出左旋丁苯酞；1980年该所研究员杨靖华则首次化学合成了丁苯酞。

当时的药理试验证明丁苯酞有明显抗惊及中枢镇静作用。由此，研究人员重点研究了抗惊作用，结果显示其对多种癫痫模型有效，具有广谱抗惊作用与镇静作用，于是，正式开始了丁苯酞用于抗癫痫的研究。但随后的研究显示，由于丁苯酞用于抗癫痫的作用剂量过大，与毒性剂量接近，存在较大的安全隐患，于是丁苯酞抗癫痫的研究被搁浅。

直到1986年，从事神经药理研究多年的研究员冯亦璞女士开始介入，才出现了转机。

经过研究，她发现脑卒中与癫痫的病理有某些共同点，脑缺血与癫痫对大脑的损害有“异曲同工”之处，丁苯酞既然不能用来治疗癫痫，那么，能否用于脑缺血的治疗呢？

于是，她把弃置多时的丁苯酞“捡起来”，并开始进行普筛，到1991年，正式向这一领域挺进，一个代号为“911”的研究课题正式启动。之后，对丁苯酞重点进行了防治脑缺血和脑卒中的药效学研究，包括在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实了丁苯酞治疗脑卒中的独特作用——能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗塞面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢，并先后发表文章近百篇。

1993年，研究有了质的飞跃，申请了系列专利，1999年这些专利被陆续批准。这就是业内所说的丁苯酞“灵光一闪、柳暗花明”的故事，而冯亦璞研究员作为丁苯酞创新团队的“第一主力”，也一直活跃在这一领域。

后来的临床进一步证明，丁苯酞治疗缺血性脑卒中疗效显著，毒副作用小，与目前国内外上市及文献报道的新药相比有着独特的优势，成为继青蒿素、双环醇之后中国第三个拥有自主知识产权的化学药物。

科技部“十五”成果“创新药物与中药现代化”重大科技专项中做了详尽的介绍：丁苯酞原料及系列制剂是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所合作开发的国家级一类新药，1993年申报国家专利，1999年专利批准生效，为国家重点科技攻关项目—1035工程项目之一。

石药介入——1999

那么，石药又是如何介入的呢？石药集团董事、执行总裁岳进叙述了一个偶然中的必然的故事。

“最早接触到丁苯酞是1999年，那是一个特别偶然的机会。”当时负责研发的岳进正好去药审中心办事时接到石家庄市局一位同志打来的电话，向他推荐中国医科院药物研究所研制的一个治疗脑卒中的一类新药，称其效果挺好，I期临床已经做完。

“看到我们主动找来，冯亦璞老师很高兴，她如数家珍，把所有的资料都拿出来让我们看。”依岳进常年在研发领域的积累，他深知该研究项目程度是比较深的，研究水平也是比较高的。“而且我们知道脑卒中是中国也是世界发病率较高的病症，未来市场空间很大。”

当时岳进就提出能否转让，冯说要找所长王晓良，于是，岳进立刻找到王晓良。此时，王晓良特别提到所属的协和药厂，之前，他们的一个一类新药双环醇已经转让给协和药厂；至于丁苯酞的转让，目前所里有两个意见，一是依然转到协和药厂，一是对外转让，鉴于此，当时王晓良所长给出了一个比较高的报价，5000万。

对企业来说，5000万确实很高，“但当时我们并没有被5000万吓倒，关键是我们认为丁苯酞很好”。当下，岳进就跟石药董事长蔡东晨汇报，蔡东晨的指令是，“无论多少钱，都要拿下。”就这样，转让一事很快就敲定了，又经过半年的反复谈判，终于把合同签了。

岳进始终不肯透露具体的转让价格，但依据当时的市场情况，已有临床批文，且已完成一期临床，这样的转让通常在2000万～3000万左右。且除了专利转让费，还有销售提成，按照出厂价的6%。

接下来就是几期的临床试验。

为期两年的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，丁苯酞总有效率为70.3%，未见严重不良反应出现。之后，2002年9月取得了丁苯酞原料及软胶囊的新药证书及试生产批件。

在接下来的IV期临床中，有效率更高达78.2%，该次临床试验也被称为中国神经内科领域当时最大规模、最高标准的临床试验，依然是由北京协和医院牵头，在全国11个城市94家医院进行临床，总共收集缺血性脑血管病例2050例。完成时间为2005年8月，并于2005年2月取得了正式生产批件。

同时为了加速产业化，石药集团在2003年专门成立了恩必普药业有限公司，具体是石药集团在香港的上市公司——“中国制药”独家投资建设的外资高科技制药企业，投资金额1.2亿元。

截至目前，石药在丁苯酞项目上总共投资3亿多，而目前每年的销售额只有3000万。

“在某种意义上，也是教训。作为国内一家较早的一类新药生产商，没想到在市场化过程中遇到这么大的困难。前面的投资我们是信心十足的，也赶上石药集团确实有这样的实力，能投这么多钱，但如果知道市场阻力这么大，可能也会影响我们当初的投资。”岳进感慨道。

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2010-05-26 09:37 浏览 : 77258 回复 : 61

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新经济

丁香园准中级站友

34楼

首先此药的临床试验就做的不完善，看看这些数据吧。

1. II期临床试验中没有对照药物，只有空白对照，而且是在以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天后，受试者再服用丁苯酞软胶囊或空白软胶囊20天，观察其疗效。治疗指标，只有神经功能改善和生活能力改善2项，这2项指标的测定具有很大的弹性，也就是说客观性不好。对于药物对大脑梗塞面积影响的ct扫描，一个比较客观的重要而且不难做到的指标没有提到，这很让人不可理解，难以服众。一般进入医院的中风病人都要第一时间做大脑ct扫描，以确定后面的治疗方案，也就是说ct是必须的。仅仅依靠测定神经功能不够。

2. III期临床试验中采用了多中心开放试验，这致命的就是开放性(一期中没有提到是什么)，也就是说不是double blind，同样没有对照组，只有空白对照。有人可能说没有好的公认的对照药物，这不对。国际上治疗中风的临床试验已经进行至少几百个，多数都设置对照组和安慰剂组，技术上没有任何问题。但是此临床试验就不遵守国际惯例。

3. 其他细节，例如剂量关系等，PK参数和疗效关系等都没有，其他药物合用的协同关系等都没有，病例数也太少，这类试验没有千例以上病人肯定不行。

此产品的情况和日本人开发的治疗中风的药物很相似，日本的那个产品也只做了很有限的临床试验，也不被国际认可。国内现在有生产和销售，不知道其临床疗效如何。

个人认为管理和技术高层被人忽悠，选择了这样的产品。如果临床疗效真的很好一定会有市场的。现在把所有错误归结于在中国开发新药是如此之难，很可笑，这只能骗骗那些政zf府官员。

【临床研究】　　Ⅱ期临研究：采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、时间在72小时以内的急性中度（神经功能缺失评分16~30分）颈内动脉系统脑梗塞患者，以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天，受试者服用丁苯酞软胶囊或空白软胶囊20天，治疗期间禁用其他治疗急性脑梗塞药物，共完成有效病例190例，丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率（神经功能缺损评分减少≥46%）为70.3%,对照组总有效率为40.4%；对两组受试者在神经功能改善和生活能力改善两个方面进行统计后显示，两组具有显著性差异（P＜0.005），（见图1、图2）。进一步分析发现丁苯酞组受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力的改善，相互间均有显著性差异（P＜0.005)，说明该药的疗效能持续到21天。　　Ⅲ期临床研究：Ⅲ期临床试验采用了多中心开放试验，以进一步观察丁苯酞软胶囊在急性缺血性脑卒中早期治疗中的疗效及安全性，受试者的选择和治疗方法同Ⅱ期临床研究，丁苯酞组共完成研究有效病例282例，丁苯酞组总有效率为63.9%，受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力的改善，相互间均有显著差异（P＜0.005），说明该药的疗效能持续到21天。

2011-07-14 21:56

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• 女科学家高效人生：准备考研仅用10天考博用3天

yuuyake

丁香园荣誉版主

36楼

3期开发的确是一个问题，既然是主观性比较强的问卷和观察，不双盲确实是个比较大的问题。

以此种问卷作为终点的话，20天的治疗期有点短。

急性颈内动脉梗塞的患者，只加复方丹参而不使用其他药物，也不是很妥。一般除非大面积梗塞病情不稳（本案中看病情应该不是）或者老年患者（70岁以上）或是有其他伴随疾病的，最好在急性期使用溶栓治疗（目前脑血管介入还没有大面积开展）。另外，梗塞灶的部位和大小也似乎应该加以一定程度的规定，否则variance会比较大。

神经功能缺损评分减少≥46% 视为有效，有依据吗？不太懂神经科的具体问题。但是，个人感觉以46%这样一个比例值作为标准可能存在问题。神经功能缺损评分应该是指NIHSS，得分低的病情轻，相应恢复也可能快，16分改善4分，其改善率和30分改善4分是完全不同的。似乎应该以得分下降多少分值为标准更合适些，而且也不适合使用治疗后的分值的绝对值进行比较，因为存在within-individual correlation。

2011-07-15 01:43

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yuuyake 编辑于 2011-07-15 01:47

• 简论肺野密度减低——主要讨论肺气肿

yuuyake

丁香园荣誉版主

3楼

丁苯酞不敢说，不了解。
双环醇是知道的，其祖宗是五味子、在五味子的基础上出现联苯双酯，最后演化到双环醇。
护肝降酶市场一地鸡毛，双环醇有什么特点和优势？在当今主张病因治疗为先的情况下，一个护肝降酶的药物？
每一个新药都会投入很多，但仅因为投入多、就要求国家如何扶持、价格如何等，未免太......创新，需要的是疗效、安全性等等的证据表明它真的优于目前的治疗，否则，仅凭说当初开发这个药投入多少钱，就要各种政策扶持，那......

2010-05-26 11:02

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